慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）的发病率和检出率正逐年增高。来自美国国家卫生和营养调查的流行病学研究显示，CKD的患病率已从10%上升至13%。CKD发病持续增多的主要原因是人口老龄化和2型糖尿病在全球范围内的流行，其中1～4期CKD患者数量超过了CKD5期患者，且可达后者的50倍。
我国CKD患病率约为10％，有研究提示，年有超过36万的CKD患者在接受透析治疗，而之后的3～4年内，这一数值将增加1倍。肾脏是调节机体酸碱平衡重要的器官之一，而代谢性酸中毒是CKD患者常见的临床表现。
在CKD2期，患者即出现肾小球滤过酸性代谢产物减少，发生磷酸根、硫酸根、乳酸、尿酸等固定酸的潴留；而随着CKD的进展，代谢性酸中毒的发生逐渐增多且逐步加重，几乎所有CKD5期患者均发生酸中毒。近年研究发现，代谢性酸中毒是介导CKD进展的因素之一，而对其进行及时、有效的诊治对于延缓CKD进展、降低心血管事件的发生、改善患者的生存率及生活质量具有重要的临床意义。
代谢性酸中毒的诊断
代谢性酸中毒是由于原发性固定酸增多或HCO3－原发性减少导致的酸中毒，表现为血浆中H＋浓度增高和血浆HCO3－浓度降低。根据血浆阴离子间隙（AG）可分为AG正常型（高血氯型）、AG增高型（血氯正常型）及混合性代谢性酸中毒。在确定原发病基础上，代谢性酸中毒主要根据动脉血气分析
和电解质的变化进行诊断，如患者动脉血HCO3－水平降低（22mmol/L），而二氧化碳分压（PCO2）基本正常，即可诊断。通过机体代偿调节，如能使
NaHCO3/H2CO3的浓度比接近20∶1，血浆pH可在正常范围内（7.36～7.44），则为代偿性；如pH降低（7.35）则为失代偿性。失代偿性代谢性酸中毒特点为，动脉血实际碳酸氢盐（AB）、标准碳酸氢盐（SB）、缓冲碱（BB）降低，其中ABSB、碱剩余（BE）负值增大，计算AG值[AG=Na＋-(HCO3－+Cl-)，正常值范围为8～16mmol/L。如AG值增大，考虑为乳酸酸中毒、酮症酸中毒或尿毒症性酸中毒。如AG正常，则需计算尿液AG值尿阴离子间隙（UAG）=UNa+＋UK+-UCl-]，结果为正值，即肾小管酸中毒；为负值，则可能为腹泻、胰液或胆汁大量丢失等导致。
代谢性酸中毒的病因主要包括酸性物质生成过多（如缺氧和代谢障碍性疾病）、酸性物质排出减少（主要见于急、慢性肾衰竭）、胃肠道丢失HCO3－增多（胰液、肠液、胆汁丢失）、肾脏重吸收HCO3－减少（肾小管酸中毒）、外源性酸性物质摄入过多（过量服用阿司匹林、氯化铵、盐酸精氨酸等）。CKD患者发生代谢性酸中毒的机制主要有以下几点。肾小管重吸收碳酸氢盐的能力降低；肾小管分泌氢离子功能受损，导致酸化尿液的能力减退；肾小管泌氨能力降低，尿可滴定酸及氨的生成及排泄减少；健存肾单位减少，肾小球滤过率（GFR）降低，致使酸性代谢废物排出减少。在CKD早期，主要是因为HCO3－重吸收减少、泌氨增多引起的AG正常型代谢性酸中毒；在CKD中、晚期甚至终末期肾病的患者中，则主要是由GFR下降引起的固定酸排泄减少，即AG增高型代谢性酸中毒（尿毒症性酸中毒）。
代谢性酸中毒与CKD
一、肾脏
CKD是患者发生代谢性酸中毒的病因，当GFR小于正常的30%时（CKD4期），常可发生代谢性酸中毒。代谢性酸中毒对蛋白质-氨基酸代谢、糖代谢、骨代谢等均有影响，并可启动多种细胞因子参与到CKD进展的病理生理过程中。研究表明，代谢性酸中毒与CKD患者的预后不良有关。发生代谢性酸中毒时，患者体内酸性物质潴留可刺激血管内皮细胞、系膜细胞和脏层上皮细胞、近曲小管、髓襻升支粗段、远曲小管、皮质及内髓集合管内皮素（ET）的产生，而ET可在肾脏局部降解，由此通过旁分泌和（或）自分泌方式调节肾小管功能，调节肾脏的酸排泌。细胞外酸性环境可增加醛固酮分泌，引起GFR下降、肾小球硬化。既往研究表明，5/6肾切除大鼠的GFR进行性下降，且伴代谢性酸中毒，类似于人类伴代谢性酸中毒的CKD患者，而采用ET或醛固酮拮抗剂、碱剂可改善其GFR。肾脏局部酸性物质潴留可引起GFR下降。2/3肾切除的大鼠模型出现GFR下降，但没有代谢性酸中毒，可用碱剂改善GFR，提示肾脏局部酸性物质的潴留，可能通过ET、醛固酮或血管紧张素Ⅱ、氧化应激、补体活化等机制介导GFR下降。在保护肾功能方面，应用碱剂优于单用或联合应用ET和（或）醛固酮拮抗剂。
残余肾单位产氨增多可启动肾素-血管紧张素系统，进而加重肾小管间质炎症损害，使肾小球系膜细胞增生及细胞外基质增多，最终导致肾脏纤维化。CKD患者高蛋白饮食可造成机体产酸增加，尿ET-1排泄增加，使肾小管-间质损伤加重，提示饮食中蛋白摄入增加可通过增加HCO3-重吸收，增加内源性酸的产生，从而介导肾小管间质损伤。肾内小结石，为补充消耗的碱基，肾小管被迫大量吸收枸橼酸，从而大大降低了肾小管液中钙离子的溶解度，形成肾内小结石，成为促进CKD进展的又一个因素。因此，代谢性酸中毒与CKD两者密不可分，互为因果。
二、蛋白质-热能营养不良
近年来，无论从蛋白质合成率、支链必需氨基酸降解率及相关的基因表达等方面的研究均证实，代谢性酸中毒与蛋白质分解代谢密切相关。代谢性酸中毒可引起蛋白质-热能营养不良，表现为蛋白质分解代谢增加、蛋白质合成代谢下降、内分泌系统紊乱（出现胰岛素抵抗、增加糖皮质激素循环水平、抑制生长激素-胰岛素样生长因子轴）、血清瘦素水平降低，肌糖原利用减少，氨基酸氧化，尿素、尿酸等产生增多。CKD患者普遍存在微炎症状态，C反应蛋白等炎症因子可明显升高，因此，CKD患者代谢性酸中毒可引起营养不良-炎症反应综合征。该综合征是CKD快速进展及预后不良的重要危险因素，这已被大量研究证明。同时，营养不良-炎症反应综合征也是维持性血液透析患者最强的死亡和预后不良的预兆，强于一般的危险因素。
三、代谢性骨病（MBD）
轻中度CKD患者骨中大量的碱性盐缓冲系统（磷酸钙和碳酸钙）可代偿缓冲尿H+的不足，而在JDiagnConceptsPract,Vol.10,No.3发生肾功能不全的过程中，代偿性溶骨进一步加重了骨代谢异常。代谢性酸中毒可抑制1α-羟化酶，引起维生素D转化障碍，使1,25-二羟基维生素D3[1,25-(OH)2D3]生成抑制，甲状旁腺激素对钙的敏感性降低，从而增加尿钙、尿钾和尿钠的排泄，抑制成骨，活化破骨，而骨骼对酸的缓冲和肾脏钙的排泄增加引起了负钙平衡，造成骨骼发育不良。随着肝脏中谷氨酰胺合成和肾脏谷氨酰胺摄取，肌肉中的泛素蛋白酶体的蛋白水解酶系统和支链α酮酸脱氢酶活化，引起负氮平衡及肌肉量减少，进一步加重肾性骨-矿物质代谢紊乱。
四、心血管系统
代谢性酸中毒对心血管系统的影响表现为以下3点。心律失常：酸中毒使细胞内钾离子外移，加之肾小管细胞泌氢离子增加，且排钾离子减少，从而导致血钾升高。高血钾可引起心律失常，严重时患者可发生心脏传导阻滞或心室纤颤。心肌收缩力减弱：氢离子浓度升高除引起心肌代谢障碍外，还可通过减少心肌钙离子内流、减少肌质网钙离子释放和竞争性抑制钙离子与肌钙蛋白结合，使心肌收缩力减弱。血管对儿茶酚胺的敏感性降低：氢离子可降低毛细血管前括约肌及微动脉平滑肌对儿茶酚胺的反应性，导致外周血管扩张，发生血压降低甚至休克。
五、呼吸系统
代谢性酸中毒可刺激呼吸中枢化学感受器，引起呼吸频率加快，幅度加深，呈Kussmaul呼吸，重者可出现呼吸中枢麻痹。
六、中枢神经系统
代谢性酸中毒患者的中枢神经系统表现有反应迟钝、嗜睡等，严重者可出现昏迷，其发生与下列因素有关。氢离子增多抑制生物氧化酶的活性，使氧化磷酸化过程减弱，ATP生成减少，脑组织能量供应不足；酸中毒增高脑内谷氨酸脱羧酶活性，抑制性神经递质γ-氨基丁酸生成增多。
七、其他
代谢性酸中毒还可造成多个系统损伤和病变，如免疫功能下降，患者易发生感染；促进、加重肾性贫血；加重脂代谢紊乱；损害消化系统功能，出现乏力、纳差、恶心、呕吐等症状，进一步加重CKD患者的营养不良、心血管病变等。
CKD患者代谢性酸中毒的治疗
积极治疗原发病、纠正引起酸中毒的原因、改善肾功能是治疗代谢性酸中毒的前提。纠正酸中毒有助于避免或减轻上述酸中毒带来的机体代谢和功能改变，减少CKD患者骨骼和肌肉中钙、蛋白质和氨基酸的丢失，抑制骨骼和肌肉分解，改善甲状腺功能，有利于营养的维持和肾功能的保护，延缓CKD进展。目前临床上仍存在的主要问题是，CKD2～4期患者酸中毒纠正不足，CKD5期则过度依赖透析，使代谢性酸中毒呈波动性状态。严重的酸中毒必须予以纠正，而应用碳酸氢钠的剂量和方法则需掌握个体化原则。患者发生急性代谢性酸中毒（pH7.2）时，首选静脉滴注碳酸氢钠，但急性代谢性酸中毒的纠正应适度，目标值为HCO3－浓度在15～20mmol/L。补碱量（mmol/L）=BE×0.6×体重（kg），先补充计算值的1/2～2/3，然后根据血气分析复查的结果决定第二次补给量。当慢性代谢性酸中毒患者的血pH7.2时，可给予口服碱剂。口服碱剂可有效保护肾功能，其延缓CKD进展的作用已得到临床和实验研究证据的支持。Phisitkul等[10]对伴代谢性酸中毒的CKD3～4期患者进行研究，每日给予相当于1meq/kg的枸橼酸钠口服，经24个月的治疗、随访发现，枸橼酸钠治疗组患者的GFR下降速率明显低于对照组，而其尿净酸排泄减少，尿钠、尿钾排泄增加，且尿ET-1、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）、尿白蛋白、转化生长因子β（TGF-β）排泄均下降，提示枸橼酸钠是一种除降血压、血管紧张素转换酶抑制（ACEI）之外有效的保护肾脏的药物，可能通过减少肾脏ET产生，减少尿中NAG排泄，以延缓GFR下降的速率。
同样，Mahajan等的研究表明，给予CKD2期患者口服0.5meq/kg的NaHCO3治疗5年后发现，NaHCO3治疗组血清肌酐、胱抑素C（CystatinC）、GFR下降的速率明显低于安慰剂组,提示碱剂治疗可通过减少ET的产生，延缓GFR下降速率，降低心血管疾病的风险。透析治疗仍是纠正终末期肾脏疾病患者代谢性酸中毒最有效的方法，而透析后过度纠正严重酸中毒是危险的，可导致患者脑脊液酸中毒加重。应用低蛋白饮食＋开同（复方α-酮酸片）治疗CKD患者，可纠正代谢性酸中毒；改善营养不良；减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢；同时提高酯酶活性，改善脂代谢；减少蛋白尿，可延缓CKD的进展。
因此，对于CKD2～4期的患者，纠正酸中毒可减少其肾脏ET的产生，减轻肾脏损伤，更好地维持GFR。应用合理剂量的NaHCO3已成为有效保护肾功能的综合性、一体化治疗措施的重要组成部分。
结语
纠正代谢性酸中毒具有保护肾功能，延缓CKD进展的作用。纠正代谢性酸中毒对终末期肾脏疾病患者的蛋白质、糖及脂代谢、CKD-MBD、贫血及心血管疾病等多系统病变有益。目前，CKD2～4期患者普遍存在纠酸不足，呈慢性代谢性酸中毒持续状态，而终末期肾脏疾病患者过分依赖透析纠正酸中毒。长期、个体化的碱剂应用有效、安全、经济，是临床工作中不应忽视的治疗措施。
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