二甲双胍在临床上应用已有60年，近年来研究发现，二甲双胍不仅能有效降糖，还有抗衰老、抗肿瘤等降糖外作用，因此有人将其称为"神药"。为了帮助临床医生正确认识、合理使用二甲双胍，使二甲双胍充分发挥其神奇作用，对二甲双胍临床应用中需注意的问题做以下介绍。
来源：中华内科杂志
作者：史丽任卫东
一、二甲双胍的降糖作用及降糖外作用1．降糖作用：
对临床试验的系统评价显示，二甲双胍可以使糖化血红蛋白(HbA1c)下降1.0%～1.5%[1]。二甲双胍降糖主要机制包括：(1)作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；(2)作用于外周组织(肌肉、脂肪)，改善肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸(FFA)，提高胰岛素敏感性(IS)，增加对葡萄糖的摄取和利用；(3)作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高胰高血糖素样肽－1(GLP－1)水平[2]。
2．二甲双胍的降糖外作用：
(1)改善血脂作用：
二甲双胍能改善脂肪的合成与代谢。多项研究显示，二甲双胍可降低2型糖尿病(T2DM)患者血浆TG、LDL－C及TC水平，但对HDL－C改变不明显。
(2)在治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)方面的作用：
多项临床研究显示，二甲双胍可以通过激活肝细胞的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路参与糖脂代谢，减少肝内脂肪蓄积，提高肝脏对胰岛素的敏感性，抑制NAFLD的产生。此外，二甲双胍对NAFLD患者肝脏组织学、血清酶学和胰岛素抵抗等指标有改善作用。"中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(年修订版)"提出，除非存在明显的肝损害(如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用二甲双胍。
(3)治疗多囊卵巢综合征(PCOS)：
多年的临床应用证实，二甲双胍可改善胰岛素抵抗、降低雄激素水平、改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵，增加妊娠率。PCOS患者可从mg/d开始，每周加量mg，直到mg/d，维持数月，直至排卵，恢复月经，待发现怀孕时停药。但目前，我国药监部门未批准二甲双胍用于治疗PCOS[2]。
(4)二甲双胍是否能抗肿瘤：
近一个世纪以来，人们逐渐认识到糖尿病与癌症的发生风险升高有关。多项研究证实，2型糖尿病患者发生乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤的风险增加，死亡风险高于非糖尿病患者。研究证实二甲双胍对多种肿瘤细胞，如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、大肠癌等的生长有抑制的作用[3]。
(5)抗衰老作用：
一项纳入18万人的大规模研究发现，长期服用二甲双胍的T2DM患者的平均寿命可能高于非糖尿病患者，且二甲双胍对非糖尿病患者的健康也有益处[4]。通过对线虫、小鼠的研究发现，二甲双胍像热量限制一样能够强壮健康细胞，延长生物的寿命[5,6]。
二、二甲双胍的禁忌证，不良反应及应对措施1．二甲双胍禁忌证：
包括(1)肾衰竭或肾功能不全[肌酐清除率(Ccr)45ml/min或估算的肾小球滤过率(eGFR)45ml·min－1·1.73m－2]；(2)可造成组织缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化)，如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克；(3)严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等；(4)已知对盐酸二甲双胍过敏者；(5)急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒(DKA，DKA需要用胰岛素治疗)；(6)酗酒者；(7)接受血管内注射碘化造影剂者，可以暂时停用本品；(8)维生素B12、叶酸缺乏未纠正者[2]。
2．二甲双胍常见不良反应及如何应对：
二甲双胍常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。小剂量开始，逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法。二甲双胍的胃肠道反应与剂量的相关性多出现在治疗的早期，多数患者随着治疗时间的延长，可逐渐耐受或症状消失。如果增加二甲双胍剂量后发生严重胃肠道反应，可以降至之前较低的剂量，耐受后可再尝试增大剂量。缓释制剂也可以减少患者的胃肠道症状[2]。
三、如何合理掌握二甲双胍的适应证？1．二甲双胍的临床地位及具体用法：
在口服降糖药物不断推陈出新的今天，二甲双胍作为T2DM患者一线首选药物的地位仍然不容动摇。国内外指南一致推荐：二甲双胍是T2DM患者的一线首选药物，且如无禁忌证并耐受良好时，建议将其一直保留在糖尿病的治疗方案中。且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍，这体现了该药在糖尿病治疗中的重要地位。而且二甲双胍的使用不受体重影响，在正常体重或超重糖尿病患者中均能改善症状、强效控糖，其疗效和耐受性得到了国内外大量研究证实[7]。另外，二甲双胍具有心血管保护作用。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现，新诊断T2DM患者接受二甲双胍治疗具有记忆效应，确诊后经二甲双胍治疗20年后，糖尿病相关终点事件和死亡分别减少32%和42%，全因死亡和心肌梗死风险分别降低36%和39%[8]。二甲双胍的长期治疗与新诊断T2DM患者及已经发生心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病发生风险下降相关[9]。
二甲双胍起效的最小推荐剂量为mg/d，成人可用的最大剂量为mg/d，最佳有效剂量为mg/d。剂量调整原则为"小剂量起始，逐渐加量"。二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用，缓释剂型1次/d，晚餐时或餐后立即服用。考虑药物的临床疗效及患者依从性，可采用简化的剂量方案，建议起始mg，2次/d，如无明显胃肠道不良反应，随后可逐步增加至mg，2次/d[2]。
2．二甲双胍在特殊人群中的应用：
(1)心力衰竭患者是否是二甲双胍的绝对禁忌证：
二甲双胍使用的禁忌证中包括需要药物治疗的充血性心力衰竭(CHF)。但研究显示，二甲双胍本身不会导致心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不良影响[2]。年美国糖尿病学会(ADA)糖尿病指南[10]指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者，美国药品食品管理局(FDA)在二甲双胍禁忌证中去除了CHF。
(2)老年患者使用二甲双胍时需要注意哪些问题：
"年国际糖尿病联盟老年糖尿病指南"和"中国老年糖尿病诊疗措施专家共识"均推荐二甲双胍为一线首选用药，并没有限制二甲双胍的具体使用年龄。但需要定期监测肾功能(3～6个月检查1次)。老年患者的eGFR45～59ml·min－1·1.73m－2者，应该减少剂量；如eGFR45ml·min－1·1.73m－2，则不能使用[2]。
(3)儿童和青少年糖尿病患者可否使用二甲双胍：
无需以胰岛素作为起始治疗的10岁及以上T2DM患儿，糖尿病得到诊断后可给予生活方式干预，不达标者以二甲双胍为起始治疗药物。二甲双胍可用于10岁及以上的T2DM儿童或青少年，且最高剂量不超过mg/d，不推荐用于10岁以下的患儿[2]。目前尚无确凿证据表明胰岛素加用二甲双胍对于1型糖尿病青少年患者的血糖控制有改善作用。
(4)妊娠糖尿病患者是否可以应用二甲双胍：
年，英国国立健康与临床优化研究所(NICE)"妊娠糖尿病及其并发症的管理指南"建议，饮食和运动1～2周血糖未达标的妊娠糖尿病患者，可使用二甲双胍治疗。但目前国内证据缺乏，我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠妇女[2]。
(5)肝功能不全的患者可否使用二甲双胍：
二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。但肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能[2]。
(6)肾功能不全患者可否使用二甲双胍：
二甲双胍本身不会对肾功能有影响，年ADA糖尿病指南[10]指出，已有累积观察性数据显示，二甲双胍用于eGFR在30～45ml·min－1·1.73m－2的患者依然安全。同时建议，如果二甲双胍用于这个eGFR范围内的患者，应减少药物剂量并停止使用治疗恶心、呕吐及脱水的药物[2]。"中国2型糖尿病防治指南(版)"建议二甲双胍禁用于肾功能不全即血肌酐水平男性.6μmol/L(1.5mg/dl),女性.8μmol/L(1.4mg/dl)或GFR45ml/min患者。"二甲双胍临床应用专家共识(年版)"建议根据患者eGFR水平调整二甲双胍剂量：①eGFR≥60ml·min－1·1.73m－2无需调整剂量；②eGFR45～59ml·min－1·1.73m－2减量；③eGFR45ml·min－1·1.73m－2禁用[2]。
(7)行造影检查或行全身麻醉术患者如何合理应用二甲双胍：
肾功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用造影剂后应在医生的指导下停用48～72h，复查肾功能正常后可继续用药；而对于肾功能异常的患者，使用造影剂及全身麻醉术前48h应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药48～72h，复查肾功能结果正常后可继续用药[2]。
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