大家好，我们这个专栏终于复活了，接下来也应该会回到每周一更的正轨了。
以下是今天的正文：
细胞呼吸
我们上期了解了新陈代谢的大概机制。我们今天就来具体看看在这些机制下，细胞是怎样获取能量的。
我们知道，代谢路径是释放能量的。我们把复杂的，能量较高的分子分解成简单的能量较低的分子，释放的能量用来给化学反应供能。发酵（fermentation）就是一种分解代谢路径。它不需要氧气的参与，只部分分解物质，释放的能量相对较低。最高效的分解代谢路径是大家学过的有氧呼吸（aerobicrespiration）。有的原核生物利用的是无氧呼吸（anaerobicrespiration），使用其他的反应物来进行与有氧呼吸相似的作用，由于不需要氧气，所以叫无氧呼吸。细胞呼吸（cellularrespiration）包括有氧的和无氧的，但由于呼吸也指生物获取外界氧气来供给细胞有氧呼吸的过程，所以细胞呼吸也经常单指有氧呼吸。
跟烧煤很像，有氧呼吸也是氧化有机物，产生二氧化碳和水并释放能量的过程。但这个能量并不能直接为细胞的做功供能，而是要经过ATP来帮助细胞利用这些能量。ATP为细胞供能的机制我们上期聊过，而我们今天就来看看有机物释放的能量是怎么变成ATP的，但在这之前，我们先想一个问题——为什么氧化有机物可以释放能量？
让我们来回忆第一期的电负性以及IG化学中的氧化还原反应的知识。我们知道，氧化还原反应里，氧气甚至不是必要的，只要涉及电子的转移，比如离子键中离子得到或失去电子，共价键中被共享的电子转移，都算氧化还原反应。我们知道氧的电负性很强，所以与电子有更强的亲和力，更容易获得电子，因而是最强大的氧化剂之一。更强的电负性还会将电子与原子核的距离拉近，而我们又知道电子的势能与其与核的距离相关，所以距离小了，电子的势能也小了，多余的也就被释放出来了。
但是，在我们的身体里直接氧化有机物质肯定是不行的，突然释放的大量能量细胞根本利用不了，会浪费掉很多。有机物质是通过一长串的代谢路径，一点一点地转移电子来慢慢放出能量的。这个过程涉及到一个叫烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的辅酶，简称为NAD。
NAD（nicotinamideadeninedinucleotide），即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，由两个核苷酸之间磷基连接形成，其中一个核苷酸的碱基是我们的老朋友，腺嘌呤（A），而另一个是烟酰胺（nicotinamide）。它可以轻松地在它的氧化状态NAD+和它的还原状态NADH之间切换，所以很适合用来做一个电子的中转站。
NAD+在呼吸作用中获得电子，起到氧化剂的作用。脱氢酶（dehydrogenase）会从被分解的有机物上取下两个氢原子，拆成两个质子（氢离子）和两个电子，并释放其中的一个氢离子，将剩下的两个电子和一个氢离子添加在NAD+上。这个过程中，NAD+获得了两个带负电的电子和一个带正电的氢离子，也就被还原成了NADH。
然而，NAD+氧化有机物质的这一过程并不会释放大量能量，更多的能量要在接下来的反应中释放。NADH又被氧化成了NAD+，电子被另一个物质抢走，而下一个物质又被氧化并失去电子，一直到最后电负性最强的氧通过氧化获得了电子，并与之前拆下来的两个氢离子反应，形成水。不过，这个过程已经是呼吸作用的第三步了，我们留到后面细讲。
我们把细胞的呼吸作用分成三部分：糖酵解，柠檬酸循环，以及上文提到的一系列的氧化所带来的氧化磷酸化（一整个氧化的流程不断为ADP磷酸化变成ATP的过程供能）。其中，能量主要通过氧化磷酸化（oxidativephosphorylation）释放。不过，在前两个反应中，在酶的催化下，有些反应中的底物也会为ATP的合成供能，这种磷酸化的过程叫做底物水平磷酸化（substrate-levelphosphorylation）。
接下来，我们会看到各种各样的酸，不过它们跟化学书里的酸有点不一样：我们知道我们体内的反应都是溶解在水里进行的，所以这些酸都溶解在了水里，分成了氢离子和酸根离子，所以实际上参与反应的是酸溶解后放出来的那些阴离子，我们接下来看到的酸也都是以阴离子的状态出现的。
糖酵解
所谓糖酵解（glycolysis），自然就是糖的分解。葡萄糖被分解成两个丙糖，而这两个丙糖又经过一系列反应形成丙酮酸根离子，这就是糖酵解。从能量的角度看，我们可以把糖酵解分成两个阶段。在第一个阶段的反应消耗两个ATP，而第二个阶段的反应会释放四个ATP，整体来看释放了两个ATP。
糖酵解的简易示意图
接下来我们来看看糖酵解的具体过程。首先，己糖激酶（hexokinase）从ATP上取下一个磷基，并将其添加在葡萄糖上，使其变得活跃。像这样催化磷酸化，让底物变得活跃的酶都叫激酶（kinase）。
接着，磷酸葡糖异构酶（phosphoglucoisomerase）将被磷酸化的6-磷酸葡萄糖催化成它的异构体，6-磷酸果糖（fructose6-phosphate）。这种将底物变成其异构体的酶叫异构酶（isomerase）。
6-磷酸果糖又被在磷酸果糖激酶（phosphofructokinase）的催化下磷酸化，形成1,6-二磷酸果糖（fructose1,6-biphosphate）。
醛缩酶（aldolase）一刀落下，把二磷酸果糖给切成3-磷酸甘油醛G3P和磷酸二羟丙酮DHAP。G3P和DHAP互为异构体，在异构酶的催化下互相转化，但由于G3P在接下来的反应中不断被消耗，所以这个反应会倾向于让DHAP形成G3P。糖酵解第一阶段圆满完成。
接下来是第二阶段。由于二磷酸果糖被切成了G3P和DHAP，而DHAP又会被转化成G3P，所以接下来的反应每次都是两个分子在进行反应。
在磷酸丙糖脱氢酶的催化下，G3P被刚才我们了解到的NAD+氧化，合成了NADH和氢离子。氧化中释放的能量让G3P又被磷酸化，形成1,3-二磷酸甘油酸。
有两个磷基的1,3二磷酸甘油醛（1,3-biphosphateglycerate）有相当高的能量，十分不稳定。它在磷酸甘油酸激酶（phosphoglycerokinase）的催化下，把一个磷基转移到了ADP上，重新放出了ATP。
磷酸甘油酸变位酶（phosphoglycerolmutase）将磷基的位置转移，3-磷酸甘油酸就变成了2-磷酸甘油酸。
接着，在烯醇化酶（enolase）的催化下，2-磷酸甘油酸放出一个水分子，变成了烯醇式磷酸甘油酸（phosphoenolpyruvate）。烯醇类（enol）化合物一般具有很高的自由能，很容易反应，于是像刚才的二磷酸甘油酸一样，在激酶的催化下，将它的磷基转移到ADP上，合成了ATP，也成了我们的最终产物——丙酮酸。
到这里，细胞呼吸的第一阶段就结束了。整体来看，葡萄糖变成了两个丙酮酸和两个水分子，将两个NAD+还原成了NADH，释放了两个ATP。丙酮酸里依然有很多能量没有利用，所以我们还要接着往下看。
柠檬酸循环
在真核生物里，丙酮酸在糖酵解中产生后，进入线粒体来参与细胞呼吸的第二阶段，柠檬酸循环（citricacidcycle）。由于柠檬酸有三个羧基，所以柠檬酸循环又叫三羧酸循环（tricarboxylicacidcycle），也可以用它的发现者，年的诺贝尔生理学或医学奖得主HansAdolfKrebs的名字，命名为KrebsCycle。
其实丙酮酸在柠檬酸循环里没什么戏份——它在进入这个循环之前就被分解了。在进入线粒体后，丙酮酸在一个几个酶的复合体的催化下，经历了三个反应：首先，它的羧基COO-（溶解在了水里所以氢离子被释放了）被氧化，作为二氧化碳被释放出来，剩下一个乙酰（acetyl，CH3CO）。乙酰继续被氧化，将一个NAD+还原成NADH。接下来，一个从维生素B中分解出来的辅酶，辅酶A（名字简单粗暴）上的硫与乙酰形成共价键，形成了化合物乙酰辅酶A（acetylcoenzymeA)（也很简单粗暴）。
丙酮酸被转化成乙酰辅酶A
乙酰辅酶A有较高的势能，而这个能量能将它的乙酰添加到草酰乙酸（oxaloacetate）
上，让草酰乙酸变成柠檬酸（citrate）。我们的柠檬酸循环就开始了。
接着下来，在酶的催化下，柠檬酸放出一个水，又和一个水反应，变成了它的异构体，异柠檬酸（isocitrate）。异柠檬酸易被氧化，于是就在脱氢酶的催化下被NAD+氧化，放出了一个NADH，顺便释放一个二氧化碳，形成α-酮戊二酸（α-ketoglutarate），而α酮戊二酸又被氧化了一次，同样放出一个二氧化碳和一个NADH。剩下的分子与另一个辅酶A结合，形成不稳定的琥珀酰辅酶A（succinylCoA)。
辅酶A迅速被一个磷基替换，磷基又被转移到一种GDP上，将GDP磷酸化形成GTP。这个GDP和国内生产总值可不是一码事，它跟ADP一样，都是有着两个磷基的核苷酸，但核苷酸上的碱基从A变成了G。GTP同样可以为细胞的做功供能，也可以用来合成ATP。
琥珀酰辅酶A没有了辅酶A，变成了琥珀酸。琥珀酸再一次被氧化，不过这次氧化的可不是NAD+，而是另一种辅酶，黄素腺嘌呤二核苷酸，FAD。对比一下名字，我们就知道它和NAD没什么区别，只不过是其中一个碱基不是烟酰胺，而是核黄素。它被还原后形成FADH2。它们其他的区别我们接下来会看到，现在暂且让我们先走完柠檬酸循环。琥珀酸被氧化后形成了延胡索酸（fumarate）。延胡索是一味中药，大概延胡索酸最早是在延胡索中发现才有了这个名字吧。
延胡索酸与水反应，形成苹果酸（malate），而苹果酸经历了本次循环中第四次氧化，还原了一个NAD+之后——变回了草酰乙酸。下一个乙酰辅酶A又在草酰乙酸上添加了乙酰，让它变成柠檬酸，而柠檬酸又......
柠檬酸循环的缩略示意图
这就是柠檬酸循环。整体来看，一次循环放出了一个ATP，一个FADH2和三个NADH。一个葡萄糖分成了两个丙酮酸，所以就姑且算作一次循环放出了两个ATP，加上刚才的糖酵解，也才放出了四个ATP，实在是令人失望。能量还不够，我们还要继续。
氧化磷酸化
说起来，ATP不多，但NADH已经有十个了，FADH2也有俩。大部分剩下的能量都在它们身上了，现在就来清算它们。
我们一开始提到过，NADH和FADH2的能量是通过一连串的电子的传递释放的。这个电子的传送带包括四个蛋白质复合体，我们分别给它们标号Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ。这些复合体之间有着叫做辅基（prostheticgroup）的小分子与它们紧密结合，在复合体之间传递电子。电子首先从NADH交到黄素蛋白（flavoprotein）手上。黄素蛋白有一个黄素单核苷酸（FMN）作为它的辅基，因而得名。黄素蛋白被一个含铁和硫的蛋白氧化，将电子传递下去。这个蛋白又被泛醌（ubiquinone，又名辅酶Q，CoQ）氧化。辅酶Q是这个电子接力中唯一一个非蛋白的分子。
接下来就没什么新意了，剩下的部分基本都由一种叫细胞色素（cytochrome）的蛋白质组成。它们有一个含铁的血红素（hemegroup）作为辅基。这个血红素也是血红蛋白的辅基，只不过在不同的蛋白质里运的东西也不同。这些细胞色素结构不尽相同，我们用字母和数字来标注一下区分就好。
氧化磷酸化示意图
FADH2的电子的转移和NADH没什么区别，只不过是它们经过的复合体不同而已。NADH的电子走的是Ⅰ-Ⅲ-Ⅳ的路线，而FADH2的电子走的是Ⅱ-Ⅲ-Ⅳ的路线。
氧化磷酸化并不直接为ATP的合成供能。ATP合成酶（ATPsynthase）其实很像一个机器，像水车一样利用氢离子的流动来为ATP的合成供能。氢离子像水一样流进来，带动ATP合成酶的转动，为ADP的合成供能。但是，这一切的前提在于膜外的氢离子的浓度要高于膜内，而随着氢离子的不断流入，内外的氢离子就会慢慢达到化学平衡，也就没有那么多氢离子来为ATP的合成供能了。
ATP合成酶示意图
那么，是什么保持着氢离子内外的浓度差呢？答案就是之前那一连串氧化释放的能量。蛋白质复合体起着离子泵的作用，不断将氢离子泵到线粒体的膜间腔，保持着氢离子的浓度梯度，氢离子才得以源源不断地涌进，为ATP合成供能。
一连串的氧化释放的能量将氢离子泵出线粒体内膜，而氢离子的扩散运动为磷酸化供能，这就是氧化磷酸化
那么，细胞的呼吸作用到这里就结束了，我们到底得到了多少ATP呢？我们得到了十个NADH和两个FADH2。四个NADH氧化的能量可以为十个ATP的合成供能，相当于一个NADH在氧化磷酸化中为2.5个ATP的合成供能。FADH2要少一些，只够给1.5个ATP供能。那么就是2.5*10+1.5*2=28个ATP。
不过，由于NADH无法穿透线粒体的内膜，糖酵解中的NADH的电子必须经由线粒体的一个特殊的运输系统才能进入线粒体基质，在进入基质后再由另一个NADH或者FADH2来担任电子的载体。取决于这个载体的不同，氧化磷酸化释放的ATP也在26到28个ATP之间波动。算上之前糖酵解的两个ATP和柠檬酸循环的两个ATP，一个葡萄糖分子参与的呼吸作用就合成了30到32个ATP。
现在来算算效率。一摩尔ATP水解放出7.3千卡的能量，而一摩尔葡萄糖的完全氧化放出千卡的能量。7.3*32/，呼吸作用的效率大概是34%，而这在能量的利用中已经算是相当高的效率了。剩下的能量作为热量被放出，也可以用于维持我们37℃的体温。
当然，有时候效率低一些反而是好事。动物体内有一些叫做褐色脂肪（brownfat）的组织。它们含有有许多线粒体，而这些线粒体内有一些没有ATP合成酶的氢离子的通道，叫做解偶联蛋白。这样一来，氢离子由解偶联蛋白进入线粒体内膜，不参与为ATP的合成供能，合成的ATP就少了，而大部分的能量作为热量流失，维持着体温。这一行为在冬眠的动物中十分常见，它们通过这种方式持续消耗大量脂肪来维持冬眠时的体温（减肥神器）。如果一部分能量用来合成ATP，那么首先热量就少了，其次，冬眠时消耗极少的ATP不断累积，反而会影响呼吸作用的持续。我们等会儿再回来了解这部分。
无氧呼吸与发酵
在很久很久以前，空气中的氧气浓度还不足以支撑有氧呼吸的时候，细菌们只能通过没有氧参与的方式来合成ATP，而许多生物到今天还在以这些方式作为主要的获取能量的方式。
无氧呼吸（anaerobicrespiration），顾名思义，就是没有氧参与的呼吸作用。它和发酵（fermentation）的区别在于无氧呼吸依然有氧化磷酸化的过程，即依然有一连串的氧化释放能量的过程。而发酵就更加简单粗暴了：它连氧化磷酸化的过程都没有。这样自然会让能量转化的效率大大降低，一分子葡萄糖发酵只能放出糖酵解中得来的两个ATP，只有有氧呼吸的十六分之一。
在酒精发酵（alchoholfermentation）中，糖酵解生成的丙酮酸先释放一个二氧化碳分子，变成乙醛（acetaldehyde），就被糖酵解中释放的NADH给还原成乙醇了，而这个过程产生的NAD+又直接回去参与糖酵解，继续这样一个简单的循环。我们熟知的酵母除了进行有氧呼吸以外，还进行着酒精发酵的过程，也因此被人类广泛应用于酿酒和烘焙中。
酒精发酵。糖酵解中释放的丙酮酸先变成乙醛，又被还原成乙醇。
乳酸发酵（lacticacidfermentation）还要更简单。它连放出二氧化碳的过程都没有，糖酵解释放的两个丙酮酸和两个NADH直接发生氧化还原反应，丙酮酸被还原成乳酸，NAD+继续回去参加糖酵解，乳酸发酵就结束了。
乳酸发酵。丙酮酸直接与NADH发生反应，形成乳酸
我们利用进行乳酸发酵的真菌或细菌来制造一些乳制品，比如酸奶和奶酪。我们氧气不够时，比如进行激烈运动时，也会通过乳酸发酵来应急供能，但这样就会导致乳酸的大量堆积。乳酸之后会被运往肝脏，在那里被重新氧化回丙酮酸，并在肝细胞的线粒体里参与柠檬酸循环和氧化磷酸化，完成有氧呼吸。
有的生物只能进行无氧呼吸或者发酵，而无法进行有氧呼吸，甚至在有氧气存在的情况下无法生存，它们叫专性厌氧生物（obligatedanaerobe）。像酵母这样既能进行有氧呼吸也能进行发酵的生物叫做兼性厌氧生物。我们的肌肉大概算是兼性厌氧的，既能有氧呼吸又能发酵，但如果氧气供给持续不足，我们就窒息而死了。
细胞的呼吸作用连接着我们体内的各种新陈代谢。我们先来看看看分解代谢。淀粉，糖原以及一些双糖，都可以被分解成葡萄糖参与呼吸作用。蛋白质分解成氨基酸，并经过去氨化（deamination）去掉了它的氨基后，也可以作为一个中间物，在糖酵解或者柠檬酸循环中的特定一步加入，参加呼吸作用。脂肪可以分解成甘油和脂肪酸，其中甘油可以合成G3P，参加糖酵解的后半部分，并形成丙酮酸，而脂肪酸通过一个叫β氧化（βoxidation）的反应可以分解成两碳的小分子同时释放大量的NADH和FADH2，而两碳的分子又可以合成乙酰辅酶A，参加柠檬酸循环。脂肪酸的碳氢键有着极高的能量，可以为很多NADH及FADH2的合成供能。
三大营养物质从不同的位置开始参与细胞呼吸
这些ATP除了被运动等做功用掉外，还为吸能的合成代谢供能，比如用脂肪酸和甘油合成脂肪，用氨基酸合成蛋白质，这些反应都需要ATP。除此之外，细胞的呼吸作用还可以用来将一些分子转化成一些我们想要的特定的分子，比如将我们吃的食物转化成脂肪来储存能量。利用呼吸作用，我们的新陈代谢路径可以把一个分子变成几乎任何一个我们想要的分子。
细胞是非常节约的：它们不会浪费能量去合成多余的分子，所以它们有一套调控的系统来控制各种新陈代谢。我们刚刚了解到褐色脂肪之所以特地不合成ATP，就是怕ATP的合成抑制呼吸作用，而ATP抑制呼吸作用的过程就是一种调控的方式：这是一种反馈抑制（feedbackinhibition），即代谢路径的最终产物会反过来抑制代谢路径前几步中某一个酶的活性，导致整个代谢路径被抑制。在呼吸作用的例子里，ATP会抑制糖酵解中磷酸果糖激酶的活性，在糖酵解的早期直接扼杀呼吸作用于摇篮之中。除此之外，柠檬酸循环中的柠檬酸也会抑制磷酸果糖激酶的活性，起到相同的作用。
当然了，细胞也有办法加速呼吸作用。当ATP陷入紧缺时，，连ADP也可以用来水解为细胞供能，放出单磷酸腺苷（adenialmonophosphate，即AMP），而AMP就可以在呼吸作用起到活化的作用，增加ATP合成的速率，为身体供能。
这样一来，当ATP过多时，它们就会抑制自身的合成，而当ATP过少，AMP开始累积，呼吸作用又会被加速，增加ATP的合成，也是非常精妙的系统。
细胞的呼吸在细胞的活动中至关重要，它不但为细胞的活动供能，也在各种物质的代谢路径中扮演着重要的角色。需要注意的是，合成ATP的过程并不是产生能量的过程，我们只是释放了物质中的势能而已。这些能量从哪来？如果我们追根溯源，就会发现，这些能量来自于植物通过光合作用从太阳那得来的能量，而光合作用就是我们下期要探讨的内容。
这期的内容就到这里。最后还是推荐一下我们社团。
本期图源：CampbellBiology，11thEdition
上期内容：
BOC读书笔记：CampbellBiology（9）
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