作者：杨金玲等
济源市妇幼保健院
摘自《疾病监测与控制杂志》年第1期
1病史患儿，男，2岁1月，以“呕吐、乏力3天”于年11月24日收住院，患儿3天前无名诱因出现呕吐，呈喷射性，量多，呕吐物为胃内容物，次数较多，共10余次，伴乏力、精神软，喜饮，无少尿、少泪，不伴发热、咳嗽、喘息、抽搐等，遂至当地诊所就诊，建议输液治疗，家属拒绝，予以药物口服治疗（具体药物不详），患儿呕吐症状无缓解，呕吐物为咖啡样物质，量多，共3次，医院就诊，查血常规：WBC28.0×/L，N：70.7％，CKMB60.9IU/L，血糖2.17mmol/L，先后予以“头孢硫眯抗感染、西咪替丁、奥美拉唑护胃、止血敏止血及补液”等对症治疗，患儿呕吐次数较前减少，但仍恶心明显，精神软，伴嗜睡，医院就诊，查肌钙蛋白0.47ng/ml，血常规：WBC27.3×/L，N：76.5％，血气分析：PH：6.92，PCO27.5mmHg，BE-32mmol/l，LAC5.0mmol/l，HCO3-1.4mmol/l，血氨89umol/l，立即予以“吸氧、碳酸氢钠纠酸，头孢唑肟抗感染，生理盐水扩容”等治疗后，患儿仍嗜睡，家属要求转院，故予以鼻导管吸氧转送我院，查血气分析：PH：6.，PCO.4mmHg，BE-27.3mmol/l，LAC5.4mmol/l，HCO3-3.7mmol/l，予以纠酸、吸氧、扩容等处理后以“脓毒症、代谢性酸中毒”收治我科。
既往史：平素体健，无传染病接触史。9月开始有周身可见红色皮疹，表面粗糙，伴脱皮，压之不褪色，以口周、眼周、颈部、甲床、脐周、会阴、肛周为主。在当地皮肤科诊断湿疹，易反复。
个人及发育史：患儿系G1P1，足月剖宫产，生后人工奶粉喂养，现普食。3月抬头，16月会走，现生长发育同正常同龄儿，预防接种随社会进行。
家族史：父母体健，非近亲婚配，家族中无传染病、遗传病及类似疾病史。
2临床表现T：37℃，P：次/分，R：36次/min，BP86/56mmHg，神志不清，周身可见红色皮疹，表面粗糙，伴脱皮，压之不褪色，以口周、眼周、颈部、甲床、脐周、会阴、肛周为主。呼吸规则，双侧瞳孔等大等圆，3mm，对光反射灵敏，颈软，双肺呼吸粗，未闻及啰音，律齐，心音中，未闻及明显杂音，腹软，肝脏肋缘下2cm，脾肋缘下未触及，四肢凉，可见明显花斑，肌张力可，巴氏征、布氏征、克氏征均为阴性，毛细血管充盈时间4秒。
3辅助检查胸片回示：两肺纹理增多，未见明显斑片影，心影未见明显增大，形态、位置无特殊，两膈光整，肋膈角锐利，提示：两肺纹理增多。
心电图回示：窦性心律，正常心电图。
头颅核磁共振回示：大脑半球、丘脑、小脑及脑干内未见明显异常信号影；双侧基底节区结构对称、清晰，双侧侧脑室、第三、四脑室及导水管未见扩大及受压推移，中线结构居中未见异常。
血常规：WBC14.46×/L，N：73.6％，L：20.7％，HGB：g/L，PLT×/L，超敏C-反应蛋白5mg/l。
降钙素原测定：2.ng/ml，血氨umol/l。
脑脊液常规：无色，清晰，潘氏球蛋白定性实验阴性，细胞数4.0×/L，细菌未找到，单个核细胞/％，多核细胞/％，其他-。
脑脊液生化示：腺苷脱氨酶3.0U/L，乳酸脱氢酶30U/L，葡萄糖5.97mmol/l，氯.0mmol/l，微量总蛋白.1mg/l。
生化五类：总蛋白52.8g/l，白蛋白35.4g/l，球蛋白17.4g/l，白球比例2.03，总胆红素5.1umol/l，直接胆红素2.7umol/l，间接胆红素2.4umol/l，谷丙转氨酶26U/L，谷草转氨酶49U/L，胆碱脂酶U/L，谷氨酰转肽酶8U/L，碱性磷酸酶U/L，腺苷脱氨酶11.3U/L，肌酐89.0umol/l，尿素18.91mmol/l，尿酸7.7umol/l，胱抑素C0.90mg/l，乳酸脱氢酶U/L，肌酸激酶U/L，CKMB活性36U/L，甘油三酯4.12mmol/l，胆固醇2.65mmol/l，淀粉酶.0U/L。
4初步诊断脓毒症、代谢性酸中毒
5诊疗经过入院后给予扩容、纠酸、美罗培南抗感染等对症治疗。
入院第三天遗传代谢图谱回示：亮氨酸.85umol/l，缬氨酸.81umol/l，丙酰基肉碱7.72umol/l，丙二酰基肉碱+3-羟基-丁酰基肉碱1.0umol/l，甲基丙二酰基肉碱+3-羟基-异戊酰基肉碱5.47umol/l，异戊烯酰基肉碱0.16umol/l，戊二酰基肉碱+3-羟基-己酰基肉碱0.54umol/l，提示多种羧化酶缺乏。
生物素酶活性测定：干燥滤纸血片生物素酶活性测定性0.1pmol（min?3mm）（正常对照6.3～9.3pmol（min?mm），明显低下。
确诊后给予生物素20mg/d口服及左卡尼汀应用后，患儿精神逐渐好转，全身散在皮疹于服药后一周消失，复查血气分析正常，住院10d出院。
6最终诊断生物素酶缺乏症。
7讨论生物素酶缺乏导致肠道摄取生物素的能力下降，体内与蛋白质结合的生物素裂解减少，从而机体生物素缺乏。生物素又称为维生素B8、维生素H，是一种水溶性的含硫维生素。生物素是线粒体丙酰辅酶羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶的辅酶，作为羧化、脱羧和脱氢反应酶系的辅助因子参与碳水化合物、蛋白质和脂肪三大营养物质的代谢。生物素缺乏导致四种相关羧化酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害，严重时可导致死亡。生物素酶缺乏症的发病率文献中尚无确切报道，但却是公认的罕见的常染色体隐性遗传性疾病，致病基因位于xq22.1，全羧酶合成酶和生物素基酶缺乏是生物素缺乏的内源性因素，也是导致多种羧化酶缺乏的主要原因。外源性生物素酶缺乏主要见于生食大量的蛋清及长期肠道外营养。
生物素酶缺乏临床表现复杂多样，涉及神经系统、皮肤、呼吸系统、消化系统及免疫系统，因此临床诊断十分困难。神经系统：精神抑郁、记忆力减退、惊厥、肌张力低下、痉挛性瘫痪、共济失调、肌阵挛癫痫、发育迟缓、进行性意识障碍、神经性耳聋和视神经萎缩，部分病人尚有脊髓、脑白质、锥体外系受累。MRI显示脊髓、脑白质、丘脑和脑干均可受累。视听诱发电位有传导时间延长。皮肤：秃发、脱发、灰发和各种形态的难治性皮疹，如湿疹、尿布疹、全身性红斑、脱屑、脂溢性皮炎等。呼吸系统：呼吸急促，尤其在酸中毒（失代偿）时表现明显。消化系统：喂养困难，呕吐，厌食。感染、发热、疲劳、高蛋白饮食等可诱发急性发作。若治疗不及时，常可导致不可逆损害。部分性生物素酶缺乏症可在各个年龄发病，甚至终身不发病，主要依据生物素依赖的羧化酶活性缺乏的程度不同而不同。一篇报告中6例患儿均系病因调查时发现，发病年龄虽为1个月～7岁4个月，但确诊年龄为3个月～14岁2个月，曾被怀疑为脑瘫、癫痫、牛皮癣、视神经脊髓炎、急性脊髓炎等疾患，贻误了诊疗时机，有些遗留了下肢痉挛性瘫痪的后遗症。另有1例8岁患儿的报告显示临床表现以进行性肢体运动障碍为主，脊髓MRI显示颈胸段脱髓鞘样病变，血清及脑脊液寡克隆区带阳性．曾被考虑为“格林-巴利综合征、急性脊髓炎”，甲基强的松龙、丙种球蛋白一度有效，但随后加重。经详细病因调查，诊断为生物素酶缺乏，才得以正确治疗，而其家族中两例同胞死于无力，考虑为相同病因。而本例病人在9月龄时即出现皮肤表现，一直按湿疹治疗，效果欠佳，一直到出现难以纠正的酸中毒、呕吐、精神软，才考虑到此病。
生物素酶缺乏症急性发作期生化检查可有严重酮症酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、低血糖。气相色谱/质谱（GC/MS）方法测定尿中乳酸、血氨、3-羟异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸及3-羟丙酸等有机酸的水平，可对本病作出诊断。血清标本、白细胞或皮肤成纤维细胞全羧酶合成酶及生物素基酶活性测定，可见活性明显减低。本例患儿血气分析：PH：6.92，PCO27.5mmHg，BE-32mmol/l，LAC5.0mmol/l，HCO3-1.4mmol/l，血氨89umol/l，遗传代谢图谱回示：亮氨酸.85umol/l，缬氨酸.81umol/l，丙酰基肉碱7.72umol/l，丙二酰基肉碱+3-羟基-丁酰基肉碱1.0umol/l，甲基丙二酰基肉碱+3-羟基-异戊酰基肉碱5.47umol/l等明显增高，且生物素酶活性测定：干燥滤纸血片生物素酶活性测定性0.1pmol（min?3mm）。
生物素补充治疗对于生物素酶缺乏患儿常有良好疗效，一般数日后尿异常代谢产物消失，全身状况明显改善。生物素酶缺乏症患者需要终身补充生物素，对于重症生物素酶缺乏症患儿如合并代谢性酸中毒或高氨血症，尚需限制蛋白质、补充葡萄糖纠正酸中毒。本病急性期每天生物素的量20～30mg为佳，症状控制后每天5～10mg，长期服用。本文病例患儿确诊后给予生物素20mg/d口服及左卡尼汀应用后，临床症状及血生化异常均迅速改善，证明了治疗的有效性。
总之生物素酶缺乏症给予生物素补充治疗效佳，因该病致残率及致死率均极高，所以早期发现和治疗是改善预后的关键。当临床上患儿出现肌力下降、共济失调、惊厥等神经系统改变，或皮炎、听力或视力减退、代谢性酸中毒时，应考虑生物素酶缺乏病的可能，并及时对本病进行筛查。
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