本文来源：中华神经科杂志,,50(11):-.
帕金森病(Parkinson′sdisease)是危害中老年人健康的第二大神经系统变性疾病，其患病率随着年龄的增长而升高。帕金森病患者除了静止性震颤、运动迟缓等运动症状外，还会出现如抑郁、记忆障碍等神经精神症状，以及便秘、夜尿增多等自主神经功能障碍、睡眠障碍、感觉障碍等，统称为"非运动症状"(non-motorsymptoms,NMS)。流行病学研究数据显示，几乎所有的帕金森病患者在运动症状发生前后均会出现不同程度、不同类型的NMS，并对其生活质量产生重大影响。10余年来，专科医生对帕金森病NMS的重视程度逐步提高，但相较于帕金森病的运动症状，临床医生对其识别率和确诊率仍偏低，认识仍不够全面。且目前对于NMS并没有很多针对性的药物，患者对NMS控制的满意度不高。因此，如何正确识别、评估及干预NMS，已成为当前帕金森病诊断与治疗的重点和难点。我们将在以往对帕金森病NMS初步认识的基础上，对疾病不同时期NMS的意义及影响进行分析与探讨。
帕金森病前驱期的NMS
流行病学研究证实帕金森病的部分NMS常在帕金森病典型运动症状之前出现，有报道76.2%的帕金森病患者在运动症状出现前至少存在1项NMS。Siderowf和Lang用"运动前"这一术语来描述帕金森病患者在运动症状出现前发生的NMS，甚至有学者提出帕金森病常常出现NMS而无主要核心症状，其有可能是同一疾病谱的一部分。这个理论是基于Braak提出的帕金森病神经病理分期，NMS早期出现可能发生在帕金森病前驱期(prodromal)，即Braak1期和2期。在帕金森病运动症状出现(即累及黑质)前20年左右，病理改变起源于嗅觉系统、低位脑干和外周自主神经系统，此时可能出现一些NMS。
目前比较公认多发生在运动症状之前的NMS主要有嗅觉减退、快速眼球运动期睡眠行为障碍(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)、便秘、焦虑和抑郁，出现以上症状的人群未来发生帕金森病的风险明显增加。因此，人们希望能将NMS作为生物学标志物来协助帕金森病前驱期的诊断。但根据目前的研究结果，任何一种NMS都无法单独预测未来发生帕金森病的风险。嗅觉减退多在运动症状出现前5～10年发生，预测未来发生帕金森病的敏感度大于80%，但特异度较低；RBD可在帕金森病运动症状前10～20年甚至更久出现，是预测帕金森病特异度最高的危险因子，但其敏感度不高(30%～50%)；便秘、焦虑和抑郁虽然都可早于帕金森病运动症状10余年出现，但其敏感度和特异度均不高。某些NMS组合有助于协助判断帕金森病发生的风险，如在出现帕金森病运动症状前若存在以下NMS中的2项：嗅觉减退、便秘、睡眠行为障碍、味觉缺失、噩梦频繁、胸痛，则大大增加日后帕金森病发病的可能，尤其是合并有嗅觉减退、便秘、睡眠行为障碍，但其敏感度也仅为25.7%。
年国际运动障碍协会(MovementDisorderSociety，MDS)提出了前驱期帕金森病的诊断标准，将前驱期帕金森病建立在出现非运动指标(包括症状、体征或生物学标志)的基础上，其中临床NMS是重要的一部分，通过不同的指标、不同的权重进行计算，得出日后转化为帕金森病的风险率。近期有2项独立的前瞻性研究对该前驱期帕金森病诊断标准的准确度进行了验证，结果认为虽然该标准为个体未来发生帕金森病的风险提供了实用的计算方法，但敏感度和阳性预测价值均较低。诊断前驱期帕金森病的目的仅是为了科学研究，为疾病修饰治疗临床试验提供合适的受试者。在神经保护治疗仍然空白的今天，若告知受试者未来有80%的概率患帕金森病，但时间未知，治疗上也无能为力，从伦理角度上需要慎重。
目前，人们还未发现帕金森病高预测价值的非运动指标，因此对于仅存在NMS的人群来说，深入研究仍很必要。对帕金森病运动前期最初的临床表现加以认识，将有助于描绘早期帕金森病病理生理过程的进展。近期有数篇报道针对帕金森病NMS与帕金森病运动症状出现的时间轴进行研究，对运动前出现NMS的临床特征、时间跨度等进行探索，发现不同NMS在运动症状出现前发生的时间跨度不同，如淡漠、记忆减退等多在运动症状出现前2年内发生；嗅觉缺失、情绪障碍、疲劳等多在运动症状出现前2～10年即有表现；而便秘、睡眠行为障碍、日间过度思睡等在运动症状出现前10年就可存在。早于运动症状出现的NMS可能是帕金森病疾病本身的症状，对运动症状前NMS特征的了解需要不断完善；同时采用NMS标准化的评估是技术的关键，需要借助更多的检测评估工具，特别是定量、客观的检测手段(如多导睡眠图证实的RBD、客观检测的嗅觉障碍)、特异性的诊断方法(如结肠转运时间、肠道菌群谱的测定)，结合影像和分子生物学标志，才有可能精准地预测未来发生帕金森病的风险。
帕金森病中晚期NMS的波动易被忽视
在长期服用左旋多巴制剂后，和运动症状出现波动一样，许多NMS也可以出现波动现象，称之为非运动症状波动(nonmotorfluctuations,NMF)，被认为是运动症状波动(motorfluctuation)"隐藏的姐妹"。NMF主要分为3类：神经精神症状波动、自主神经功能症状波动和感觉/疼痛症状波动。国外文献报道NMF的发生率及临床特征差异很大，在不同人群中采用不同的评估工具进行检测发现，NMF的发生率范围为17%～%。NMS的波动方式多样且复杂，可以与运动症状波动相关，发生在"关"期；也可能与运动症状波动不同步，甚至单独出现，表现为仅有NMF而没有运动症状波动。多数研究认为，NMF以神经精神症状波动最为常见和严重，但也有自主神经功能障碍症状波动最多见的报道。发生NMF的危险因素包括发病年龄早、病程长、左旋多巴剂量高和女性，这些与运动症状波动的危险因素类似。也有学者认为运动症状波动和自主神经功能障碍的出现是NMF的独立预测因子。
NMF的病理生理机制尚不明确，目前多认为是由多种因素共同导致，与中枢和外周多巴胺水平改变及脑干/皮质不同部位的病理改变相关。基底节-皮质环路参与的NMS(如情绪、认知等)对左旋多巴治疗有效，与帕金森病运动症状的"剂末现象"类似，在药效减退或"关"期，NMS加重，在给予多巴胺类制剂后症状明显改善，因此认为多巴胺能机制可能是导致NMF发生的主要因素。但NMS的改变有时与运动症状波动在时间上并不吻合，提示运动症状波动和NMF可能存在不同的病理生理机制，多巴胺能系统很可能参与调节其他系统的神经递质(如5-羟色胺能、乙酰胆碱能、去甲肾上腺素能)，这些神经递质都可能参与了帕金森病NMF的发生。此外，多巴胺和非多巴胺能神经递质系统的退行性改变引起这些神经递质之间复杂的相互作用，最终导致NMF的发生。
NMF是帕金森病的一部分，在中晚期患者中较常见，严重影响患者的生活质量，致残率高。有报道28%的帕金森病患者认为NMF所带来的致残程度高于运动症状波动。有些症状如呼吸困难、胸痛、腹痛可能与心脏急症或胃肠道急症相似，造成患者多次往返于急诊室，给患者及其家属带来极大痛苦。因此，正确认识NMF非常重要。
目前NMF在临床诊治中常被忽视，可能与以下原因有关：(1)国内对NMF的研究甚少，北京看白癜风比较好医院哪里白癜风能治好