GIST是靶向治疗的典范，靶向KIT和PDGFRA突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的发展，极大了改善了晚期GIST患者的生存。但KIT/PDGFRA野生型GIST的治疗，尤其是SDH缺陷型GIST的治疗，是目前临床治疗的难点。特邀中国医院寇有为教授为大家分享一篇最新的SDH缺陷型GIST的靶向治疗的综述，详细的梳理了SDH缺陷型GIST的生物性行为、发生机制以及目前药物的进展，为SDH缺陷型GIST临床治疗提供一定的借鉴。
专家点评
这是一篇关于琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型GIST的非常系统的综述[1]，详细地总结了SDH缺陷型GIST的生物性行为、发生机制以及目前药物的进展。
GIST是靶向治疗的典范，靶向KIT和PDGFRA突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的发展，极大了改善了晚期GIST患者的生存。但KIT/PDGFRA野生型GIST一直是GIST治疗的“老大难”，这些患者对伊马替尼不敏感，目前治疗手段有限。而在KIT/PDGFRA野生型GIST患者中，有一半左右都是琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷型，表现为SDHB免疫组化染色阴性。SDH缺陷型GIST具有独特的分子背景，其中50%左右由于4个SDH亚基（A、B、C或D）中任何一个的胚系和/或体细胞功能缺失突变，包括大约30%的SDHA基因突变和20%~30%SDHB、SDHC和SDHD的基因突变，其余50%的SDH缺陷型GIST缺乏SDHx基因突变，但表现为SDHC启动子的高甲基化。
SDH缺陷型GIST主要发生在比其他亚型更年轻的患者中，并且经常与遗传性综合征相关，也有些显著的临床特征，包括原发性胃定位、多灶性和惰性临床行为等。
SDH复合物作为三羧酸循环和电子传递链之间的桥梁，是有氧呼吸中的关键复合物。它催化琥珀酸氧化为延胡索酸，同时通过将泛醌还原为泛醇，为呼吸链复合物提供电子。琥珀酸的积累一方面抑制10-11易位（TET）酶，诱导DNA超甲基化；另一方面抑制脯氨酰羟化酶结构域蛋白(PHD)的活性，进而阻断了受它调节的缺氧诱导因子1α(HIF1α)的降解，而HIF1α的稳定和上调，会激活缺氧相关的血管生成过程，也是我们常说的假性缺氧反应。因此SDH缺陷的肿瘤表现出基因组高甲基化和激活的假性缺氧反应，特征为肿瘤细胞中高葡萄糖消耗和乳酸产生，也是癌症标志的特征。
尽管缺氧诱导因子1α(HIF1α)驱动的SDH复合物失活引起的缺氧反应，可能代表了对具有显著抗血管生成作用机制的TKI敏感性增加的重要依据，但目前抗血管生成作用机制的TKI在SDH缺陷型GIST中也并未有亮眼表现。相关数据也相对有限，但本文还是进行了详细的梳理，为我们提供一定的指导。另外，我们也