来源灵活的小胖
糖尿病治疗药物众多，如果要从中评选出目前临床应用最广泛、疗效证据最充分、卫生经济学效益最高的单药，二甲双胍是当之无愧的冠军。
我国医、药学专家曾于年制定了《二甲双胍临床应用专家共识》，时隔两年后，随着更多临床证据的涌现，又于年对共识进行了更新。
新旧共识有何区别，如何正确认识并合理使用二甲双胍，以下让我们一起学习。
二甲双胍贯穿T2DM治疗时间线
1.T2DM的预防
二甲双胍已被充分证明能够预防和延缓T2DM的发生。
对于T2DM高危人群，仍推荐首先通过调整饮食、运动习惯来预防疾病。但如果生活方式不能有效控制血糖，本人也有良好的用药依从性，可以使用二甲双胍来预防T2DM的发生。
2.T2DM的起始治疗
二甲双胍是T2DM患者的首选药物，除非存在使用禁忌或药物不耐受，都应该首先选择二甲双胍进行降糖治疗。
3.T2DM的长期治疗
新旧共识的最大区别，是将二甲双胍的地位从T2DM「首选药物」调整为「首选和全程药物」。
这意味着，如果二甲双胍单药疗效欠佳，应继续使用，并联用其他降糖药物。换言之，二甲双胍贯穿了T2DM治疗的始终。
二甲双胍的正确使用
1.剂量
二甲双胍的疗效呈现剂量依赖效应，药物最小推荐剂量是mg/日、最佳有效剂量mg/日、最大推荐剂量mg/日。
为预防胃肠不适等药物副作用发生，可以小剂量起始，逐渐增加到合适加量。
2.剂型
二甲双胍有普通制剂、肠溶制剂、缓释制剂等多种剂型。目前并无充分证据表明不同剂型之间存在疗效差异。
与普通片在胃内迅速崩解相比，肠溶制剂进入肠道后才开始溶出，缓释制剂则在胃肠道内缓慢、持续溶出。后两者能够减少药物常见的胃肠道副作用。
二甲双胍应用范围广阔
1.糖尿病
二甲双胍能够抑制肝脏向外周输出葡萄糖、改善胰岛素敏感性、减少肠内葡萄糖的吸收，降糖效果确切。
除了可以单药治疗T2DM，二甲双胍还可以与磺脲、噻唑烷二酮、格列奈、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、胰岛素等各种降糖药联用，协同发挥作用。
甚至T1DM患者也可以通过使用二甲双胍来减少胰岛素用量，更好地维持体重和血脂水平。
2.超重和肥胖
二甲双胍能够抑制食欲、改善高胰岛素血症、增加瘦素敏感性，可以有效减轻体重，尤其适用于合并超重和肥胖的糖尿病患者。但目前并不推荐使用二甲双胍来治疗血糖正常的单纯性肥胖患者。
体重并不是使用二甲双胍的决定因素，对于体重正常的T2DM患者，二甲双胍同样能够发挥良好的降糖作用。
3.脂代谢异常
使用二甲双胍，有助于改善T2DM患者的血浆甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平。
同时，二甲双胍还能够显著改善肝脏脂肪变性，对非酒精性脂肪肝也具有良好的治疗效果。
4.多囊卵巢综合症（PCOS）
二甲双胍已被广泛用于PCOS的治疗，具有改善多毛症状、使月经规律、诱导排卵等作用。
国外相关指南已将二甲双胍列为青少年PCOS患者单药或联合治疗的一线用药，但我国药监部门尚未将PCOS批准为二甲双胍的治疗适应证。
5.肿瘤
二甲双胍并不是抗肿瘤药物，但多项研究均证实它能够抑制肿瘤的发生和发展，减少肿瘤的发生风险。
6.心血管保护
与其他降糖药物相比，使用二甲双胍的患者发生心血管事件的风险明显降低，这可能归功于二甲双胍改善糖脂代谢、降低体重、改善胰岛素抵抗等全方位作用，降低了各种心血管疾病风险因素。
二甲双胍在特殊状态下的应用
1.老年患者
使用二甲双胍没有年龄限制，但对于65岁以上患者，建议每隔3-6月监测肾功能。
2.儿童
由于缺乏充分证据支持，暂不推荐二甲双胍用于10岁以下儿童。
3.孕妇
二甲双胍在妊娠期用药分级中为B类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险，在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。
但我国药监部门尚未批准将二甲双胍应用于妊娠糖尿病孕妇。
4.肝功能不全
二甲双胍不经过肝脏代谢，不存在肝毒性。只是在血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全时才需要避免使用。转氨酶轻度偏高时应对肝功能进行密切监测。
5.肾功能不全
二甲双胍本身对肾功能没有影响，临床上见到蛋白尿就停用二甲双胍的做法是没有依据的。
建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR≥60时无需减量、45-60之间需减量、小于45时禁用。
6.造影检查
为防止肾脏短期负荷过重、避免二甲双胍蓄积，有关指南曾建议在使用造影剂前暂停二甲双胍。
《共识》指出，造影前2天停用二甲双胍仅适用于肾功能异常患者；对于肾功能正常的糖尿病患者，造影前无需停药，但建议在造影检查后停药2-3天，复查肾功能正常后再继续用药。
以下情况禁用二甲双胍
1.中重度肾功能不全
新版共识去除了将血肌酐水平的禁忌证标准，建议以eGFR45mL/(min·1.73m2)作为禁忌使用的切点。
2.缺氧性疾病
失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克等。
需要药物治疗的充血性心力衰竭目前仍是二甲双胍的使用禁忌证。但这一指证正在被质疑和推翻。新的观点认为二甲双胍既不会导致心力衰竭，也不会对心衰患者造成不利影响。
3.严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等
4.已知对盐酸二甲双胍过敏者
5.急、慢性代谢性酸中毒，如糖尿病性酮症酸中毒、糖尿病高血糖高渗综合征、乳酸酸中毒等
6.酗酒者
7.接受血管内注射碘化造影剂者（暂停使用）
8.维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降，建议对于这部分人群适当补充维生素B12。
总结
从一度在退市边缘挣扎，到如今的「首选、全程药物」，是越来越多的循证医学证据奠定了二甲双胍在糖尿病治疗领域的王者地位。
内分泌医生和糖尿病患者都有必要了解这些信息，遵循指南、共识建议，实现对糖尿病的更好管理。
二甲双胍临床应用中需要注意的问题作者：史丽任卫东
本文刊于：中华内科杂志,,56(05):-
二甲双胍在临床上应用已有60年，近年来研究发现，二甲双胍不仅能有效降糖，还有抗衰老、抗肿瘤等降糖外作用，因此有人将其称为"神药"。为了帮助临床医生正确认识、合理使用二甲双胍，使二甲双胍充分发挥其神奇作用，对二甲双胍临床应用中需注意的问题做以下介绍。一、二甲双胍的降糖作用及降糖外作用1．降糖作用：
对临床试验的系统评价显示，二甲双胍可以使糖化血红蛋白(HbA1c)下降1.0%～1.5%[1]。二甲双胍降糖主要机制包括：(1)作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；(2)作用于外周组织(肌肉、脂肪)，改善肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸(FFA)，提高胰岛素敏感性(IS)，增加对葡萄糖的摄取和利用；(3)作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，提高胰高血糖素样肽－1(GLP－1)水平[2]。
2．二甲双胍的降糖外作用：
(1)改善血脂作用：
二甲双胍能改善脂肪的合成与代谢。多项研究显示，二甲双胍可降低2型糖尿病(T2DM)患者血浆TG、LDL－C及TC水平，但对HDL－C改变不明显。
(2)在治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)方面的作用：
多项临床研究显示，二甲双胍可以通过激活肝细胞的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路参与糖脂代谢，减少肝内脂肪蓄积，提高肝脏对胰岛素的敏感性，抑制NAFLD的产生。此外，二甲双胍对NAFLD患者肝脏组织学、血清酶学和胰岛素抵抗等指标有改善作用。"中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(年修订版)"提出，除非存在明显的肝损害(如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用二甲双胍。
(3)治疗多囊卵巢综合征(PCOS)：
多年的临床应用证实，二甲双胍可改善胰岛素抵抗、降低雄激素水平、改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵，增加妊娠率。PCOS患者可从mg/d开始，每周加量mg，直到mg/d，维持数月，直至排卵，恢复月经，待发现怀孕时停药。但目前，我国药监部门未批准二甲双胍用于治疗PCOS[2]。
(4)二甲双胍是否能抗肿瘤：
近一个世纪以来，人们逐渐认识到糖尿病与癌症的发生风险升高有关。多项研究证实，2型糖尿病患者发生乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤的风险增加，死亡风险高于非糖尿病患者。研究证实二甲双胍对多种肿瘤细胞，如乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、大肠癌等的生长有抑制的作用[3]。
(5)抗衰老作用：
一项纳入18万人的大规模研究发现，长期服用二甲双胍的T2DM患者的平均寿命可能高于非糖尿病患者，且二甲双胍对非糖尿病患者的健康也有益处[4]。通过对线虫、小鼠的研究发现，二甲双胍像热量限制一样能够强壮健康细胞，延长生物的寿命[5,6]。
二、二甲双胍的禁忌证，不良反应及应对措施1．二甲双胍禁忌证：
包括(1)肾衰竭或肾功能不全[肌酐清除率(Ccr)45ml/min或估算的肾小球滤过率(eGFR)45ml·min－1·1.73m－2]；(2)可造成组织缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化)，如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克；(3)严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等；(4)已知对盐酸二甲双胍过敏者；(5)急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒(DKA，DKA需要用胰岛素治疗)；(6)酗酒者；(7)接受血管内注射碘化造影剂者，可以暂时停用本品；(8)维生素B12、叶酸缺乏未纠正者[2]。
2．二甲双胍常见不良反应及如何应对：
二甲双胍常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。小剂量开始，逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法。二甲双胍的胃肠道反应与剂量的相关性多出现在治疗的早期，多数患者随着治疗时间的延长，可逐渐耐受或症状消失。如果增加二甲双胍剂量后发生严重胃肠道反应，可以降至之前较低的剂量，耐受后可再尝试增大剂量。缓释制剂也可以减少患者的胃肠道症状[2]。
三、如何合理掌握二甲双胍的适应证？1．二甲双胍的临床地位及具体用法：
在口服降糖药物不断推陈出新的今天，二甲双胍作为T2DM患者一线首选药物的地位仍然不容动摇。国内外指南一致推荐：二甲双胍是T2DM患者的一线首选药物，且如无禁忌证并耐受良好时，建议将其一直保留在糖尿病的治疗方案中。且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍，这体现了该药在糖尿病治疗中的重要地位。而且二甲双胍的使用不受体重影响，在正常体重或超重糖尿病患者中均能改善症状、强效控糖，其疗效和耐受性得到了国内外大量研究证实[7]。另外，二甲双胍具有心血管保护作用。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现，新诊断T2DM患者接受二甲双胍治疗具有记忆效应，确诊后经二甲双胍治疗20年后，糖尿病相关终点事件和死亡分别减少32%和42%，全因死亡和心肌梗死风险分别降低36%和39%[8]。二甲双胍的长期治疗与新诊断T2DM患者及已经发生心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病发生风险下降相关[9]。
二甲双胍起效的最小推荐剂量为mg/d，成人可用的最大剂量为mg/d，最佳有效剂量为mg/d。剂量调整原则为"小剂量起始，逐渐加量"。二甲双胍可在进餐时或餐后立即服用，缓释剂型1次/d，晚餐时或餐后立即服用。考虑药物的临床疗效及患者依从性，可采用简化的剂量方案，建议起始mg，2次/d，如无明显胃肠道不良反应，随后可逐步增加至mg，2次/d[2]。
2．二甲双胍在特殊人群中的应用：
(1)心力衰竭患者是否是二甲双胍的绝对禁忌证：
二甲双胍使用的禁忌证中包括需要药物治疗的充血性心力衰竭(CHF)。但研究显示，二甲双胍本身不会导致心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不良影响[2]。年美国糖尿病学会(ADA)糖尿病指南[10]指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者，美国药品食品管理局(FDA)在二甲双胍禁忌证中去除了CHF。
(2)老年患者使用二甲双胍时需要注意哪些问题：
"年国际糖尿病联盟老年糖尿病指南"和"中国老年糖尿病诊疗措施专家共识"均推荐二甲双胍为一线首选用药，并没有限制二甲双胍的具体使用年龄。但需要定期监测肾功能(3～6个月检查1次)。老年患者的eGFR45～59ml·min－1·1.73m－2者，应该减少剂量；如eGFR45ml·min－1·1.73m－2，则不能使用[2]。
(3)儿童和青少年糖尿病患者可否使用二甲双胍：
无需以胰岛素作为起始治疗的10岁及以上T2DM患儿，糖尿病得到诊断后可给予生活方式干预，不达标者以二甲双胍为起始治疗药物。二甲双胍可用于10岁及以上的T2DM儿童或青少年，且最高剂量不超过mg/d，不推荐用于10岁以下的患儿[2]。目前尚无确凿证据表明胰岛素加用二甲双胍对于1型糖尿病青少年患者的血糖控制有改善作用。
(4)妊娠糖尿病患者是否可以应用二甲双胍：
年，英国国立健康与临床优化研究所(NICE)"妊娠糖尿病及其并发症的管理指南"建议，饮食和运动1～2周血糖未达标的妊娠糖尿病患者，可使用二甲双胍治疗。但目前国内证据缺乏，我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠妇女[2]。
(5)肝功能不全的患者可否使用二甲双胍：
二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。但肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能[2]。
(6)肾功能不全患者可否使用二甲双胍：
二甲双胍本身不会对肾功能有影响，年ADA糖尿病指南[10]指出，已有累积观察性数据显示，二甲双胍用于eGFR在30～45ml·min－1·1.73m－2的患者依然安全。同时建议，如果二甲双胍用于这个eGFR范围内的患者，应减少药物剂量并停止使用治疗恶心、呕吐及脱水的药物[2]。"中国2型糖尿病防治指南(版)"建议二甲双胍禁用于肾功能不全即血肌酐水平男性.6μmol/L(1.5mg/dl),女性.8μmol/L(1.4mg/dl)或GFR45ml/min患者。"二甲双胍临床应用专家共识(年版)"建议根据患者eGFR水平调整二甲双胍剂量：①eGFR≥60ml·min－1·1.73m－2无需调整剂量；②eGFR45～59ml·min－1·1.73m－2减量；③eGFR45ml·min－1·1.73m－2禁用[2]。
(7)行造影检查或行全身麻醉术患者如何合理应用二甲双胍：
肾功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用造影剂后应在医生的指导下停用48～72h，复查肾功能正常后可继续用药；而对于肾功能异常的患者，使用造影剂及全身麻醉术前48h应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药48～72h，复查肾功能结果正常后可继续用药[2]。
作者简介：史丽，女，汉族，年5月生人，主治医师，硕士研究生，中共党员。年毕业于河北医科大学临床医学系；年毕业于河北医科大学研究生学院，获内科学内分泌专业硕士学位。年在河北医院参加工作；医院参加河北省医学会青年医师岗位技能竞赛荣获三等奖；年晋升为主治医师，医院交给的“万民医师支援农村卫生工程”医院工作；年荣获河北省委宣传部“三下乡”工作先进个人；.9-.9以优异的医院内分泌科并圆满完成一年进修学习，内分泌科诊疗水平显著提升，尤擅长糖尿病及其急慢性并发症、甲状腺疾病、骨质疏松等骨代谢疾病的诊治。曾在《中华内科杂志》、《中国临床药理学杂志》、《中国医学人文》、《中国老年学杂志》、《海南医学》《中西医结合心脑血管病杂志》等发表论文10篇，获河北省卫计委科技进步二等奖2项，目前主持河北省卫计委科研课题1项。联系。
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