狂犬病是一种由狂犬病病毒引起的古老而又不可治愈的人畜共患传染病。
*****************************************
根据年9月8日世界狂犬病日的流行病学资料介绍，当前每年约有人死于狂犬病，每10分钟就有1人死亡。
*****************************************
狂犬病的潜伏期可以从数天到数年（6年）。
*****************************************
人间狂犬病的主要传染源为犬，约占95%以上，其次为猫。
****************************************
发达国家对犬和野生动物进行大规模疫苗接种以后即消除了人间狂犬病。但我国国民对犬进行免疫预防的知识知之甚少，加之相应机构对家养动物的管理制度尚不完善，使我国的狂犬病疫情难以控制。
****************************************
多年前巴比伦帝国的狂犬病的记载；
亚里士多德的文学作品中有对人类狂犬病的推断；
我国春秋战中有关于《左传》就有“国人逐疾狗”的记述。
葛洪所著的《肘后备急方》、宋代的《太平圣惠方》以及清代的《医宗金鉴》有治疗狂犬病的描述。
15世纪末，意大利著名学者GirlamoFracastoro提出了只要被犬咬伤就不能治愈的理论。
犹太教著名经典《塔木德经》同样认为：不相信有人说被狂犬咬伤还能存活。
*****************************************
世界各地的狂犬病病毒属病毒分成4个血清型和几个尚待定型的病毒株。
其中血清1型病毒为人们早已认识的，地理分布最广，流行强度最大的狂犬病病毒，最初分离自尼日利亚的蝙蝠脑。
随着分子生物学的研究进展，分成7种基因型，基因2-6少见，但几乎每个血清型病毒都曾致人死命。
***********************************
卫生组织报告，全球每年报告5.5万例人狂犬病，99%病例发生在发展中国家，非洲占44%。
在亚洲95%人狂犬病是被犬伤害引起的，印度最少，每年只有数例，其次为孟加拉、巴基斯坦，每年约数百至1千多例。
欧洲的狂犬病，主要发生在东欧国家，而美国近年来每年只有2~3例。
由犬引起的人狂犬病在亚洲占98%，其他地区的传染源来自熊（美国东部）、臭鼬、狼、猫；在美洲主要有吸血蝙蝠（南美）、小土狼（北美）、狐（北美）、食虫骗蝠（北美），还有来源于牛、梅花鹿、鼠。
*******************************
从土狼分离的狂犬病病毒能更好地在上皮真皮细胞内复制，并能在较低温度（34℃）培养下繁殖，这一独特的细胞亲和性可能使病毒更有效地复制，增强侵入神经纤维的能力。因此人们不自觉地被这种小动物接触时，很小量的病毒进入，就可引起感染和致死。
澳大利亚本来是无狂犬病国家，但年发现一位经销蝙蝠的妇女死于脑炎，诊断为感染蝙蝠狂犬病。因此以蝙蝠为传染源的狂犬病，已引起国际上极大重视。
欧美等发达国家由于加强犬的管理和免疫措施，人狂犬病极大降低甚至消灭，然而野生动物狂犬病对人的威胁仍然甚大，其他国家的狂犬病也有可能输入而引起狂犬病病例的发生，如据统计，在~年间，某些欧洲国家由国外输入而发生的人狂犬病就有24例，其中英国9例，法国5例，德国3例。根据WHO对全世界各大洲个国家、地区的监测情况，无狂犬病国家有47个，有狂犬病国家仍有个。从地理分布和流行趋势显示，亚洲、非洲、美洲的地理分布占绝大部分，而欧洲则多为局部地区或边界地区。
****************************************
国内近年来也已生产各种原代和Vero传代细胞培养的纯化无佐剂疫苗，其质量可与国外生产的疫苗相比。
另外研究成功两种经济有效的免疫新方案，一种是多部位皮内接种法，另一种是首次于不同部位接种个剂量的2-1-1法，这种新免疫方案不但减少疫苗费用，而且对提高早期抗体应答有明显作用，特别是皮内多点法，可减少2/3以上疫苗用量，降低疫苗费用，适用于经济不发达国家中的贫困人民。WHO曾多次在正式文件中提出推广应用的建议。
****************************************
近年来研究成功两种口服疫苗，一种是由狂犬病病毒糖蛋白G基因与痘苗病毒重组的疫苗（VRG)，另一种是高度减毒的SAG-2减毒活疫苗，这两疫苗已在欧洲和北美对野生动物进行空投广泛免疫，并在减少野生动物狂犬病数量和降低被狂犬病动物暴露人数方面，取得极其明显效果。近年来一些国家已将这种口服疫苗用于犬的免疫。WHO已提出用注射对犬免疫不太容易的一些地区，口服疫苗免疫可以提供潜在的补充策略，并鼓励发展中国家开展对犬的口服免疫观察。
*****************************************
扩大暴露后疫苗和抗血清的联合免疫，应用疫苗对处在危险地区儿童实施暴露前免疫，以及扩大对野生动物和犬的大规模口服免疫，将对进一步控制人狂犬病发挥更大作用。
****************************************
病毒感染过程
病毒在体内典型的感染过程，首先被唾液中带有狂犬病病毒的疯动物咬伤，病毒从伤口侵入机体。在侵入部位一般不太增殖，也不侵入血液，故无病毒血症。病毒从入侵局部进入周围神经组织内，沿着神经向心性传递至中枢神经系统。病毒运行、扩散过程的长短与潜伏期有关，一般为20~60天或更长或更短，这与侵入部位和数量有关。
病毒移动的速度估计每天15~mm。在病毒进入中枢神经系统前，若对机体及早进行疫苗接种，提高机体的抗感染免疫能力，则可预防发病。
病毒进入中枢神经即侵犯脑和脊髓的神经细胞，并大量增殖而引起神经细胞功能紊乱和退行性病变，机体开始出现症状，一旦发病，目前尚无法医治。
病毒在脑内神经细胞中大量增殖后，通过传出神经离心性地向外扩散到周围神经及其所支配的组织中，从而引起广泛非神经组织感染，常累及于唾液腺，病毒大量增殖而由唾液排出体外。一般出现典型的狂犬病症状后，一周内死亡。
应指出当病毒进入机体以后，除主要侵害神经系统以外，对淋巴细胞也有明显的影响，尤其是T细胞，而对B细胞影响不大。
病毒在细胞内复制狂犬病病毒或称增殖，与水疱性口炎病毒基本相同，一般要经过几个阶段：吸附、穿入、脱壳、转录、转译、复制、装配、芽生释放。
首先病毒表面的糖蛋白突起与敏感细胞的受体相互接触，而吸附在细胞上，然后通过细胞内吞作用，病毒进入细胞内，或形成内吞囊泡，在低pH时引起病毒包膜与宿主细胞膜融合，使病毒脱壳后，核衣壳进入胞浆。NA基因组不能被细胞识别，直接转译成蛋白。
动物唾液中的狂犬病病毒通过神经肌肉接点和感觉末梢处，与乙酰胆碱受体结合，进入肌细胞，且乙酰胆碱受体可在神经肌肉接点处，富集狂犬病病毒，使之进入神经末梢。
病毒更易通过膜融合，加快进入细胞和在细胞之间传播速度，从而证明G在狂犬病病毒致病性方面起主要作用，它使更多的致病性狂犬病病毒通过快速传播，来逃避宿主的应答。
糖蛋白上其他部位也可能参与了病毒的感染和致病性。一般认为减毒突变株与其突变前病毒相比，具有在细胞间传播速度变慢、更能诱导细胞凋亡以及外周途径接种，不能到达中枢神经系统的特征。应指出细胞凋亡与致病性呈负相关，凋亡是宿主限制病毒传播的天然机制。
*********************************
狂犬病病毒在细胞培养的最适条件，是温度在34~35℃，pH7.4~7.8(病毒吸附时pH可降低）,维持液中加0.1%的人或生血清白蛋白，或0.5%水解乳蛋白。有人用50ug/ml二乙氨基葡萄糖（DEAE-dextran)或pg/ml硫酸鱼精蛋白，处理生长成片的细胞1h,然后用PBS洗掉，这样处理后再接种病毒，可以增强病毒的吸附和进入，明显提高病毒的增殖滴度。
另外为了使病毒在细胞中培养能维持稳定的pH,以利于提高病毒繁殖滴度，在细胞维持液中，可加缓冲作用强的Hepes,当使用浓度为20mmol/L时，对细胞无毒性。
*********************************
狂犬病病毒对温度的抵抗力很弱，在高温下很不稳定。病毒悬液在56℃，30min病毒全部死亡。
病毒的脑组织在常温、强碱的环境下，病毒灭活的时间会缩短。
*********************************
醛、酚、乙酵、升录、过氧化氢、高锰酸钾和季胺类化合物（如苯扎澳馁）等对病毒都有杀伤作用。
1%甲醛、3%来苏尔15min即可使病毒灭活。
37℃放置于1:甲醛浓度下，在37℃一天便可全部灭活。
用1:B-丙内酯可使病毒灭活。
20%乙酵、10%氯仿、75%酒精、5%碘酯和0.1%胰蛋白酶可使病毒灭活。
灭活的速度也与病毒所处的状态有关，越是纯度高、没有细胞和组织或蛋的速度越快，相反则灭活速度要慢些。
磺胺、抗生素对病毒无灭活作用。
*******************************
由于病毒不耐热，为此保存病毒要在低温条件下才比较适宜。病毒脑组织在-70℃可提高稳定，收置在-30℃可保存数年。
把病毒放在50%甘油中，于4°不超过一个对数。病毒在甘油中存，病毒的感染性可由稳定2~3个月延长至一年。
病毒在真空干燥状态下，其稳定性可大大提高。
病毒的保存液与病毒对温度的稳定性有关，在蒸馏水中比在生理盐水中或缓冲盐水中更不清或更高浓度的血清（甚至达20%血清白蛋白等也可提高病毒的稳定性。
**********************************
在自然界不同地区，不同生物种系里分离的狂犬病病毒的致病性，不完全相同。
症状表现也不一样，主要有两种类型：
一种是麻痹型，以四肢瘫痪为主；
另一种为疼挛型，以头颤动、四肢和躯体疼挛为主。
有的毒株在动物机体内发作后，表现为兴奋性，有的毒株为抑郁型。
实验证实同一遗传谱系的狂犬病病毒间，糖蛋白膜外区氨基酸序列的同源性为74%以上，其交叉保护作用较高，而不同遗传谱系的病毒间，糖蛋白膜外区氨基酸序列的同源性低于64.5%,无交叉保护作用,这也解释了传统的狂犬病疫苗不能抵抗遗传谱系Ⅱ狂犬病病毒攻击的原因。
**********************************
病毒的人工变异研究始见于年，巴斯德将自然界疯牛脑中分离到的狂犬病病街毒株（streetvirus),经家兔脑内连续传9代，发现其潜伏期由15~20天缩短为6~√天，并伴有其他一些性状的改变，为此开创了狂犬病病毒中存在“街毒”和“固定毒两类性质不同的病毒的新概念。后来人们把直接从自然界中分离到的狂犬病病毒称为街毒，街毒在实验室中传代，其特性发生改变称其为固定毒。由街毒变为固定毒的速度不尽相同，有的经过几次传代即可，有的却需要50多代。
************************************
减毒株在细胞中传播的速度慢于有毒株。病毒在感染机体后传播的路线也不同，例如CVS株的致病株和非致病突变株接种成年大鼠眼前房内，观察病毒进入大脑的途径。致病株进入中枢神经系统的途径直接通过3种神经纤维，即副交感内动眼神经、起源于颅前的视网膜的前支神经和三叉神经的眼神经眼内支，且穿入过程迅速。非致病突变株病毒与其亲代不同，它通过三叉神经的途径感染，另外它能在眼球晶体内感染并播散，病毒的严格的嗜神经性发生了变异。
*****************************************
狂犬病病毒是严格的嗜神经性病毒，不管经何种途径感染，狂犬病病毒都会侵犯神经系统，而没有病毒血症。这是狂犬病病毒的最大特征，也是与其他病毒感染的最大区别。
狂犬病病毒又与其他病毒一样，当它侵入人宿主体内时，能刺激机体产生一系列的免疫应答过程，包括非特异性免疫和特异性免疫两个方面。
有患者是因为移植了患狂犬病的器官捐献者的器官而感染。
一般来讲，狂犬病的潜伏期为三周，也有6年潜伏期的记录。
狂犬病病毒一旦侵入中枢神经系统，就能在神经细胞内大量增殖，并迅速扩散到大脑的各个部位。
到感染后期，大脑各个部位都可以检测到病毒抗原。
狂犬病病毒在中枢神经系统大量复制，从而引起神经细胞功能紊乱和退行性病变。
中枢神经系统具有特殊的解剖学和组织学特点，细胞与细胞连接之间的空隙很小，脑内毛细血管的内皮细胞紧密连结而构成血脑屏障。
血脑屏障仅允许分子量小于40kD的小分子物质自由通过，而较大分子量的颗粒及血浆蛋白则不能通过，从而将循环性血液与脑脊髓实质性组织相对地隔离开来。
在生理条件下中枢神经系统与免疫系统是相对地隔离的。
因此，循环血液中的抗狂犬病病毒特异性抗体和特异性致敏的免疫细胞，就不能进入到脑和脊髓的实质性组织内，直接清除狂犬病病毒的感染，故感染机体的特异性免疫系统，不能充分发挥其免疫功能。
B淋巴细胞受狂犬病病毒抗原刺激，而被激活后进行分化、增生为浆细胞，再由浆细胞合成各类免疫球蛋白，而产生特异性免疫应答。由于狂犬病病毒抗原为胸腺依赖性抗原，不能直接刺激B淋巴细胞产生抗体，必须要经过巨噬细胞将狂犬病病毒进行吞噬，裂解病毒颗粒或直接吞噬抗原而后活化、处理和递呈抗原，间接地刺激B淋巴细胞合成抗体。
在此过程中，被病毒抗原激活后的巨噬细胞，能产生白细胞介素-1(IL-1),可以刺激T淋巴细胞群中的辅助T细胞（Th)并能使之活化，被激活的Th细胞便可分泌白细胞介素-2(IL-2)等一系列细胞因子，从而促使B淋巴细胞活化、分化、增生，以及合成和分泌狂犬病病毒特异性免疫球蛋白。
狂犬病病毒感染细胞后能合成五个病毒蛋白，按在病毒基因上的先后顺序为：**白、磷酸蛋白、基质蛋白、糖蛋白和依赖RNA的RNA多聚酶。
其中只有糖蛋白是在细胞膜上表达，而装配在狂犬病病毒颗粒囊膜表面上。因此，只有糖蛋白才能刺激机体产生特异性的中和抗体。
使用狂犬病疫苗主要是刺激机体产生抗狂犬病病毒中和抗体，来抑制狂犬病病毒繁殖，从而使机体获得保护性免疫，以抵御狂犬病病毒对机体的攻击。
接种狂犬病疫苗后，大约7天左右，出现IgM,在约14天后被IgG取代。在自感染狂犬病病人中，有的病人只产生抗体IgG而不产生IgM抗体。
IgM和IgG抗体在体都可能有中和病毒的能力。但在体内IgM抗体的保护作用不是很清楚。因为狂犬病毒不侵入血流，故不形成病毒血症，因而IgM抗体所起的作用很有限的，但在伤口内可和滞留在细胞外的游离病毒中和。
抗狂犬病病毒抗体的中和作用具有以下几种方式：
①病毒中和抗体与细胞外的游离病毒相结合，从而阻止病毒吸附与进入敏感细胞内，抗体与病毒相结合形成的免疫复合物，可被吞噬细胞吞噬和清除。
②补体参与下，能使病毒感染细胞生溶解作用。当病毒在宿主细胞内增殖时，引起感染细胞膜发生改变，细胞膜上出现有病糖蛋白成分的新抗原，此时如有中和抗体存在便可与这种新抗原相结合，如再有补体同时存在，即可导致病毒感染细胞发生溶解。
③抗体依赖细胞介导的细胞毒性效应。狂犬病病毒感染细胞膜上所出现的新抗原即与抗体IgG相结合，并可诱导K细胞对感染细胞进行攻击和破坏。
④有些中和抗体能进入感染狂犬病病毒的神经细胞内，抑制病毒繁殖。
在自然感染情况下，狂犬病病毒感染的早期，不经人工免疫接种而期望依靠机体产生特异性抗体，来消灭入侵狂犬病病毒的可能性，是非常小的，因机体产生抗体需要一定的时间。
通常至少在暴露后第7~15天或更长，而且抗体中和伤口内的狂犬病病毒必须在病毒侵入神经组织之前。
因此，当机体暴露后，应及时对伤口进行清洗，在伤口周围注射高效价免疫血清，同时接种狂犬病疫苗。
这3个环节中的每一个环节都是很重要的。
清洗伤口能帮助去掉还没有进入组织的病毒。
抗血清能中和组织周围的病毒。这是阻止病毒感染最为有利的时机。
狂犬病病毒一旦侵入神经组织后，由于外周神经的外面包绕着严实的髓鞘和结缔组织，即使机体血液中含有高浓度特异性抗体，也难以进入神经组织内，而发挥其抗狂犬病病毒感染的免疫作用。接种疫苗能刺激机体产生主动免疫，抗体能中和尚未进入神经系统的游离病毒。T细胞免疫能杀死已经感染病毒的细胞。
研究表明CTL在清除病毒的过程中起到很重要的作用。比如用减毒的Flury-HEP株从脑内接种成年小鼠，可导致小鼠产生暂时性亚致死性感染。如在接种2天后给小鼠以免疫抑制剂环磷酰胺，能使这种亚致死性小鼠在感染后第15~20天时死亡；如果给这种感染小鼠在接种后4天静脉注射同基因型的小鼠免疫后的脾细胞，然后分别测定小鼠特异性细胞T细胞杀伤靶细胞的作用以及其血清中中和抗体的含量从中可以看出三个方面的变化：
①CTL免疫应答反应的出现比中和抗体产生早；
②CTL出现高峰是在病毒接种后第12天左右；
③CTL应答反应达到高峰时，中枢神经系统内的狂犬病病毒即消失。
如果这种小鼠只输给免疫T淋巴细胞时，除血清内的中和抗体水平稍低外，其余情况同输给含有T、B淋巴细胞者相同；如果只输入免疫B淋巴细胞的小鼠其CTL和中和抗体水平都很低，并且在中枢神经系统内感染后至第12天时仍有病毒。
************************************************
经疫苗免疫接种后的猴和小鼠与未接种疫苗的对照动物，分别采用同株狂犬病病毒，以同样剂量、相同途径进行攻击，实验结果表明：
疫苗接种动物要比未接种者死亡更早，此现象为“早死”现象（earlydeathphenomenon)。
狂犬病“早死”现象，也可在人类暴露后接种狂犬疫苗者中、或注射过狂犬免疫血清者中、或疫苗和免疫血清联合接种者中发生。
一般认为，狂犬病的“早死”现象是狂犬病病毒感染中的一个免疫病理问题。这一免疫病理的发生发展是由B淋巴细胞或抗体介导所致，所以狂犬病病毒的特异性抗体虽具有保护机体抵抗该病毒感染的作用，但同时这种抗体也有致使机体发生免疫病理的一面。
狂犬病的“早死”现象是由于机体低水平的特异性抗体引起的。
用狂犬病病毒鸡胚高传代的Flury-HEP株，以5×MICLD50剂量从脑内感染成年小鼠，由于HEP株在鸡胚内长期传代，其毒力大为降低，故在成年小鼠中枢神经系统内仅能引起不显性感染，且不致使动物死亡。
如果在给小鼠脑内接种病毒的当天，又给这些小鼠以13Ce剂量为~Rad作全身性照射，小鼠可由非致死性感染转为致死性感染。
这些小鼠如果及时输给同基因型小鼠免疫7天后的脾细胞，则这种致死性感染可以控制而免于死亡；
如果输入同基因型的正常小鼠的脾细胞和骨髓细胞，或输给同基因型小鼠免疫30天后的脾细胞者，只能平均存活9天，但不出现“早死”现象。
如给这种小鼠输入第2次免疫后第3天供体小鼠的脾细胞者，即有28%小鼠出现“早死”现象。
“早死”现象一般是在输入过继免疫脾细胞后第2~3天发生。发病时小鼠没有任何麻痹性狂犬病症状。小鼠突然发病，主要表现有抽搐性和强直性痉挛。
死后解剖脑组织进行病理切片染色观察，未发现炎症反应和神经细胞受破坏等病理变化，这些病理变化与感染到后第13~15天出现典型狂犬病症状而死亡小鼠脑组织病变不同，这些结果表明狂犬病“早死”现象的发生是同接受了第2次过继免疫小鼠的脾细胞有关。
为进一步弄清“早死”现象的原因，他们又从同基因型小鼠于第2次免疫后小鼠的脾细胞中分离出B淋e细胞和T淋巴细胞，并用特异性狂犬病抗体和正常小鼠血清，分别输给经Ce全身照射后用HEP株感染的各组小鼠进行比较研究，正常小鼠血清表示，经全身照射和HEP毒株感染后，输给免疫细胞或免疫血清后第72h以内死亡情况。
“早死”现象仅出现在输入能产生特异性抗体的B淋巴细胞或接受抗狂犬病病毒抗体小鼠组；而在输入致敏性免疫T淋巴细胞的小鼠组中则无“早死”者出现。
小鼠“早死”现象似乎是由抗体或由能产生抗体的B淋巴细胞所诱导而发生的，而致敏T淋巴细胞则无此功能。然而，经同位素Ce全身照射过的狂犬病病毒感染小鼠，不论是输给致敏性T细胞还是B细胞，抑或注射抗狂犬病病毒抗体者都不能使小鼠重建免疫功能，最终全部死亡。
据目前所知，狂犬病的早死现象其发生是与机体内低水平抗狂犬病病毒抗体存在相关。
************************************
像其他传染病一样，狂犬病发病机制涉及病毒、宿主与环境三方面的许多因素，包括病毒毒株的性质、毒力、数量和人侵部位，以及宿主的种类、抵抗力（非特异性免疫与特异性免疫）,病毒与宿主相互作用的微环境等等。
但狂犬病发病机制有其独特的方面。狂犬病病毒感染的最大特点是体内严格的嗜神经性，经任何途径感染，都会侵犯神经系统，通过外周神经纤维传播到中枢神经系统，侵犯大脑。病毒只在神经细胞内复制。而狂犬病的最大特征是一旦发病其致死率几乎为%。到目前为止，只有一个狂犬病病例在发病后经治疗完全康复。
虽然狂犬病的致病性如此之强，但病人脑内病理变化轻微，不足以解释狂犬病的致病性和致死率。
狂犬病的发病机制最早是由Zinke于年开始的，他用刷子蘸取疯犬的唾液刷入健康犬后肢伤口内而致使该动物发生狂犬病。由巴斯德等将疯犬脑组织悬液从肌肉内注射给健康犬或家兔而引起部分动物发病；如从脑内或眼内注射，则致全部动物有规律地发病。从此确定了宿主的中枢神经系统是狂犬病病毒的侵犯和繁殖部位，开创了狂犬病发病机制的研究领域。
狂犬病病毒在伤口内停留一段时间，然后进入外周神经，再传入中枢神经系统，引发狂犬病。狂犬病病毒并不进入血流，因而未见引起病毒血症的证据。为了证明病毒只在神经系统传递，在实验动物的肢端和尾巴接种病毒，而后，截肢或截尾观察动物发病情况。截肢或截尾的动物一般不会发病
***************************************
在研究接种局部组织中病毒与宿主外周神经系统，及其所支配的器官内的感染关系时，将狂犬病病毒街毒株接种到大鼠左后肢足垫内，于不同时间采集实验动物的外周神经切片，其中的肌细胞内呈现狂犬病病毒抗原免疫荧光阳性反应。
病毒抗原开始仅在单个肌细胞内出现，随后迅速发展为多个肌细胞内呈现灶性免疫荧光反应。又在电镜制作标本中，观察到狂犬病病毒颗粒自肌细胞胞浆膜和肌浆网膜上出芽生长。
因此，狂犬病病毒在入侵部位的肌细胞内确能增殖，这是狂犬病病毒从局部组织侵入神经组织之前的一个重要感染源，病毒感染和增殖的局部可能就是狂犬病病毒长时间隐蔽的场所。
病毒进入肌肉组织后，不在局部复制，而是直接侵犯神经系统。病毒所复制的RNA先在神经系统（大脑）内检测到，然后才能在感染的组织局部检测到。这些结果表明，狂犬病病毒在侵入神经组织之前，并不在感染局部(肌肉）繁殖。
狂犬病病毒进入外周神经的门户涉及肌梭、健梭和运动终板。神经肌梭（neuromuscularspindle)是周围神经暴露在肌肉深处的神经固有感受器，由成束的包埋在无髓鞘的神经末梢中，并经肌细胞修饰而构成。神经肌梭成为狂犬病病毒聚集的部位，病毒颗粒存在于神经-肌肉交界处（neuromuscularjunction)的空隙中，病毒或其基因组可能是在神经-肌肉交界处进入神经末梢的。神经健梭（neurotendinalspindle)为深埋在肌胖内的
神经感受器。感染早期在神经健梭中就发现有狂犬病病毒存在。运动终板位于运动神经末梢处肌肉内，它也是狂犬病病毒侵入神经的重要部位。常观察到狂犬病病毒存在于运动终板及其邻近区域中的细胞间隙内。
绝大多数病人是被疯动物咬伤感染,此时伤口皮肤被破坏、肌肉被撕裂，因此，分布在受伤的组织中的神经末梢必然暴露，为狂犬病病毒入侵神经组织创开了门户。
也有报道病人通过含有病毒的气溶胶空气经鼻腔吸入而感染。由于鼻腔黏膜富有嗅神经终束感受器，并暴露在黏膜表浅。实验感染也常用鼻腔黏膜途径感染实验动物。狂犬病病毒严格的嗜神经性表明神经细胞（纤维）表面存在着狂犬病病毒特量的严体。这对于解释为何狂犬病病毒对宿主神经细胞具有特别强亲
和力。
**************************
低亲和力的神经生长因子受体（p75NTR)也被认为是狂犬病病毒的受体（16),因为发现狂犬病病毒的糖蛋白能与神经瘤细胞的p75NTR结合，用抗糖蛋白的抗体，能把p75NTR和糖蛋白同时免疫沉淀下来。
那么，哪一个才是狂犬病病毒真正的受体呢？现还没有完整的答案。也许只有其中之一才是狂犬病病毒真正的受体；也许这三个分子都是狂犬病病毒的受体。这三个分子从不同的角度参与，帮助狂犬病病毒侵入神经细胞。
乙酰胆碱受体可能使狂犬病病毒颗粒集中于神经肌肉交界处，有利于病毒糖蛋白与其他膜分子结合。可能将狂犬病病毒集中于样给组5NTR结合而促进病毒颗粒在胞浆内逆向传递（retro-tradetransportation)。病毒一旦与特异性受体结合，则通过胞吞作用（endocytosis),形成核内体（endosome)。在核内体内，随着pH的降低，细胞膜与病毒囊酸制制；病毒装配；以释放进入细胞质内，进行病毒mRNA转录；进而扩散第二节狂犬病病毒在神经系统内传播胞内运行。
**************************************
狂犬病病毒一旦进入外周传入神经纤维之后，通过神经轴向心性扩散速度，病毒在神经轴内，每小时移动距离为3.0mm。而街毒株的移动速度要比固定毒株慢得多，并且在不同动物个体间差别很大。而且，狂犬病病毒的入侵部位与发病率密切相关。
将狂犬病病毒接种狐狸腿部肌肉内。试验动物潜伏期短、发病快和死亡率高（28有20%)。
如果被咬伤颈部，死亡率为60%；
如果被咬伤的是躯干和四肢，病死率只有25%(因为咬伤的部位离大脑越近，所需传递的时间越短，越不可能被机体的免疫系统清除。相反咬伤的部位离大脑越远，所需传递的时间就越长。
从神经纤维（触突）传递狂犬病病毒运行的最大特点是逆轴浆传递，是被动性运行，将狂犬病病毒或其基因组到神经细胞胞体。病毒在神经轴内的浆流动抑制剂，如秋水仙素或长春碱可以抑制轴向中枢神经系统方向推进。
距离越长的神经呈荧光反应的狂犬病和细胞之多寡与接种部位的相隔距离的远受感染的细胞越多。
************************************
病毒核衣壳通过磷酸蛋白与dynein结合，而完整的病毒则通过糖蛋白与p75NTR结合而达到在胞浆内逆向传递的目的。但是当病毒通过神经细胞的轴突和树突相连接的胞突接合处，也即从一个神经细胞传大脑的分布是由病毒的糖蛋白决定的。
狂夫病病毒在脑内大量增殖后，一方面引起神经系统症状，另一方面通过传出神经离心性向外扩散到周围神经及其所支配的组织中，从而广泛引起非神经组织感染。
病毒将通过传出性运动神经、感觉神经和自主神经系统运行到达所支配的组织和器官。最常见的组织和器官有唾液腺，眼角膜，皮肤毛囊，舌头、软腰、口咽部、鼻腔黏膜。在内脏器官中也有检测到病毒抗原的报道，比如心肌纤维、胃肠道、肾上腺，胰腺、肾脏、心肌和小肠等。
感染动物唾液腺的感染率高低与实验动物种类有关，如犬的感染率约为74%,猫为88%,奶牛为47%,臭鼬为83%,熊为63%,狐狸为20%~73%。唾液腺内的病毒浓度有的可超过脑组织中达到2个到3个对效级。故唾液中的狂犬病病毒是动物之间传播狂犬病病原的重要来源。
病毒也通过分泌物气溶胶污染岩洞空气，传染狂犬病。
病毒扩散到外周器官，可以通过器官移植传染给其他人。以前有报道因移植了狂犬病病毒感染者的眼角膜而传染了狂犬病。最近有因其他器官移植，包括肠道、肾脏、肝脏等而传染了狂犬病。所以，在做器官移植手术时要检查有无狂犬病毒。
*******************************************
神经细胞退行性病变神经细胞退行性病变是狂犬病脑脊髓炎的普遍病理学病变之一。感染神经细胞表现为胞体肿胀和呈透明变性，胞突减少，尼氏小体浓缩或溶解消失；胞核固缩或溶解和空泡化。在神经细胞周围有小胶质细胞聚集，有时可见噬神经细胞现象（neurophagia)和神经细胞卫星现象（neuronalsatellitosis)
在正常细胞内存在着死亡机制，它是由基因控制，这一机制一旦被触发，致使细胞自行死亡。它是一个自然的发展过程。apoptosis一词来自希腊字，指树叶、花瓣的凋落之意。细胞凋亡也可由外来因素引发，病毒感染是其中之一。已知有些病毒，例如人免疫缺陷病毒，猫白血病毒，牛疤疹病毒，小鸡贫血病毒，Sindbis病毒，LaCrosse病毒，登革热I型病毒，流感病毒等，均可引起细胞凋亡。
细胞凋亡与细胞坏死两者是有区别的。
前者主要表现在细胞核的形态学变化，如胞核染色质浓缩、凝聚而形成班块，集中于核内膜边缘附近，寡核糖核苷小体DNA断裂及核被解体，经TUNEL特殊染色法呈阳性反应，细胞最终崩解而死亡。
后者主要表现为细胞核浓缩、碎裂和溶解，同时胞浆浓缩而胞体缩小，最终细胞崩解死亡。细胞坏死乃系遭受强烈的物理、化学、生物方面的致病性作用而引起部分细胞损伤，往往累及局部组织产生炎症，从而致使该组织或器官功能失控，而细胞凋亡是在单个细胞内发生、发展至死亡而终结。
狂犬病病毒感染引起细胞凋亡，细胞凋亡在狂犬病病毒感染的致病机制中起着重要作用。
********************************
公元前约年，就有过对疯狗可能传播狂犬病是一种较为古老的传染病的实验研究，证实了狗的唾液具有传染性，人们认识到，人感染狂犬病病毒后一旦发病，病程进展迅速，且不可逆。
年，意大利Francastoro医生描述了人思狂犬病的症状：一旦发病，即难以站立，口渴，但怕饮水和各种液体，口吐白沫，最后因呼吸衰竭而死亡。
公元前年《左传》就曾记载：“十一月，甲午，国人逐遮狗入华臣氏，国人从之。”即有发现疯狗，人们群起而追拥的记载。
晋代（公元~年）《肘后备急方》载：“凡狗犬咬人，七日一发，过三未夏初，犬多发。“
唐高宗永徽三年（公元年）,孙思逊《千金要方》中记载：“凡春者，方免与难，若初见疮疼病持杖以防之，防而不免者，即出于灸，百日之中一日不阙主要传播动物、预防措施、伤口处现立至，死在旦夕”。
****************************
潜伏期为10天~12个月，大多数病例的潜伏期为3周~3个月。国内文献报道平均为66.9天，最短的仅4天，最长达19年。大多数病例在感染后1~3个月内发病，4%~10%病人的潜伏期超过半年，1%超过1年。医院和黑龙江尚志县、山东德州市卫生防疫站等曾先后报道了潜伏期长达38年的病例，吉林延边地区曾报道1例潜伏期为40年的狂犬病病例。然而，由于我国是狂犬病高发疫区，狂犬病病毒携带者除疯犬、疯动物外，还有貌似正常的家养犬或家养猫等，人们被这些貌似正常的动物咬伤后，容易忽略咬伤史。此外，我国报道的狂犬病病例多为临床诊断病例，短至4天、甚至2天，长到30余年的狂犬病病例的诊断并非实验室确定诊断病例，因此，以上潜伏期过长或过短的病例，尚缺少足够的说服力。世界上通过病毒学诊断确诊潜伏期最长的是6年。
影响潜伏期长短的因素较多：
如被咬伤口的部位（近头、面部被咬伤者潜伏期短于下肢咬伤者）;
被咬伤的程度（伤口深者，多部位伤者潜伏期短）;
年龄的大小（儿童比成人的潜伏期短）;
伤人动物的种类；
感染病毒数量和毒株的毒力；
暴露后伤口是否进行了及时、正规的清创处理；
暴露后是否进行了及时、系统的免疫预防注射（注射疫苗免疫失败而发病者，其潜伏期短于未注射疫苗者）。此外，暴露者的身体状况如患有严重的器质性疾病、外伤、受寒、过度劳累、情绪低落等均可缩短潜伏期而使疾病提早发生。亦有报道暴露后预防期内接受过类皮质酮治疗者潜伏期有可能被缩短。
*********************************
典型病例的临床经过一般可分为三期，即：前驱期、兴奋期、麻痹期
前驱期
在典型的狂犬病兴奋症状出现之前，大多数病人有低热、嗜睡、食欲下降、恶心、头痛（多在枕部）、倦怠、周身不适等类似“感冒”样症状；继而出现恐惧不安，对声、光、风、痛的敏感性增加，并有咽喉紧缩感。在愈合的伤口部位及其附近皮肤出现感觉异常，如烧灼感、麻木感、间歇性或持续性针刺样疼痛、痰痒和蚁走虫爬感等，该感觉并可从肢体远端呈向心性而波及到躯体各部位，这是具有诊断意义的早期症状，乃病毒复制时刺激神经元所致，可见于80%的病例。本期持续1~2天，较少超过4天。
除以上典型的前驱期症状外，亦有部分病例以其他临床表现为首发症状，综合文献报道较为集中的有以下一些类型：
上感型，发热上感症状是许多感染性疾病的非特异性早期临床表现之一。
胃肠型，出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，甚至肠积气、积液、肠鸣音，有的呈急腹症样改变，经相应治疗无效。
泌尿系感染型，以发热、尿频、尿急、尿痛、排尿困难、镜下红细，腰痛、尿道口疼痛等起病。实验室检查可呈现微量蛋白尿和（水琳渐染或急性肾衰竭，经应用抗生素日细胞（+~++),严重者尿素氮升高，酷似泌尿系毒除侵犯神经系统外，也可直接侵犯泌尿系统收。一般认为引起该类症状可能系狂犬病痛机体自身免疫反应造成泌尿生殖系统损伤。
较弱的狂犬病病毒长期潜伏于体内包括阴茎异常勃起，每2-3min射精和外阴阵发性剧痛。阴茎异常勃起型病有腰部不适及下腹疼痛，伴或不伴尿发作时伴有阴茎疼痛，持续20~30min,无畏寒、寒战、血尿、尿痛等。有时排尿时喜强力扭扯阴苦，苦状，极度疲乏、从阴茎异常勃起，随即频繁射精、常规、尿常规检查正常。此症状可持续4~6天。此类症状者多见于动物咬伤腹部。
脑症状型，病毒性脑炎型和精神分裂症型。发热，脑脊液无色肌力障碍，无病理反射，脑彻障碍等，两眼胀痛，全身神异常、感觉过敏、佛，细胞数轻度升高。精神分检查正常或呈病毒感染抵抗感。可出现地，发出犬叫声；病人心、躁动、狂叫、哭笑无常、配型多呈狂躁型精神件改变，颅内压液，多伴有失眠等症状。部心慌、皮肤奇痒，有蚁样感、幻视、哺哺自语，症病变，精酷似精神分裂症。甚至始终没有恐水、怕风、紧张，坐立不安，直接造成脑实质损伤所治疗无效。
下肢疼痛不适，对称性或非对称性下肢感觉、运动障碍的弛缓性瘫疾，并伴有感觉平面改变及深、浅反射的降低或消失，脑脊液检查正常或呈病毒感染样改变，血常规、尿常规检查正常。
神经炎型，不能站立、两手握物不能、解衣系扣困表现为发热、四肢麻木、无力、四肢肌力下降，肢体远端温觉、痛觉减弱甚至消失，腹壁、膝跳等生理反射减弱或引不出，经相应治疗无效。
心肌损害型。咳白色泡沫样痰，痰中带少量血有报道，病人因劳累后突然出现心前区剧烈的压榨痛。体检呈急性心力衰竭丝，样便那样改变，并可出现心电图的改变（提示心肌缺血、坏死，甚至心律失常）,相应治疗无效。一般认为引起心肌损害的原因可能是狂犬病病毒作用于迷走节和心脏神经节所致。
败血症型，可有高热，全身酸痛不适，部分有头痛，血常规显示白细胞极度增高或明显减少，抗生素治疗无效。
出血型。单纯呕吐咖啡色物，继之烦躁、惊恐起病。病人因上腹痛，继之发热、烦躁，面色灰暗，呼吸困难。
纵隔气肿型。咳嗽、烦躁、呼吸困难，不能平卧，吞咽时病人起病时突然出现胸闷、胸痛、胸可见广泛肿胀，X线胸片提示喉部紧缩感。经胸骨上切开排气，症状可稍缓，充血、水肿。系狂犬病病毒直接侵害胸膜造成高造成肺泡破裂。
*****************************
典型病人见水、闻流水声、饮水、或仅提及“水”字样时典型，也严重喉肌疼挛。病人虽极渴而不敢饮水，即使饮后也无法下咽，其他刺激如光，可出现呼吸困难、发射等缺氧表现。
常有瞳孔散大、唾液分泌增多、大汗淋漓、此期病人的神志大多清楚，后结约肌功能障碍而出现排尿、排便困难也相当，部分病人可出现精神不安，但绝少有侵犯他人行为。
麻痹期病人在发作中死于呼吸衰竭或循环衰竭。兴奋期后，疼挛逐渐停止变弱、消失，暂趋安静，有的尚能勉强饮水、进食。临终前病人面部缺少表情、表情木呆、血压下降、呼吸渐趋微弱或不规则，潮式呼吸，迅速死亡。病程一般不超过6天。
******************************************
有的并发症乃病毒直接侵犯相关脏器引起，有的却和医源性因素有关，如气管插管、深静脉穿刺等各种有创伤性操作，尤其多见于存活期较长的病人。
******************************************
“健康带毒犬”导致的人间狂犬病时有报道，有人统计，大约占到了发病人数的5%左右。应当引起警觉。
暴露而未接种狂犬病疫苗人群的狂犬病发病死亡率
暴露动物暴露部位死亡率（%)
多处咬伤、严重80~
狗或猫多处咬伤、严重头及其他部分60
多处咬伤、严重颈或臂50
多处咬伤、严重脸40
单处咬伤40
*********************************
新创口接触狼、猫或狗唾液，创口超过24h，是否被感染，影响因素很多，如皮肤或黏膜受伤的程度、受伤部位、伤口的处理和预防性治疗措施及时、科学与否等。
因此应对每一个可能的动物暴露，如有被疯狗或其他疯动物、病畜咬伤史，或被犬、猫舔吮，有剥杀犬、猫皮等，了解被咬伤情况，伤口处理及免疫预防注射。
因狂犬病治疗无望，病死率几近%,一旦确诊，病人多放弃治疗，如若误诊，可使原来所患的疾病可被治疗的那些病人失去救治。
综合近几年关于狂犬病误诊的文献报道,狂犬病误诊率约为44.6%。将狂犬病误诊为其他病主要有：
病毒性脑炎、心肌炎、自发性气胸、急性感染性多发性神经甲分裂症、上呼吸道感染、泌尿系感染、小儿麻痹症、性功能异常、慢性支气管炎、脑左心衰、急性阑尾炎、上消化道出血、急性脊髓炎、败血症、胆囊炎、急性狂犬病的主门失驰缓症、风湿性关节炎、有机磷中毒、神经根炎等。
而将其他疾病误诊为狂犬病的有：
高血压、周围神经炎、狂犬病恐怖症、有机磷中毒、酒狂综合征、破伤风、疫苗反应、病毒性脑炎、败血症、化脓性脑膜炎。
为减少误诊，临床医师在接诊时应注意：
了解病人既往有无癔症、精神病、高血压等病史，是否嗜酒；
仔细询问有无动物咬伤史。
狂犬病病人常先有伤口已愈合再出现麻木或其他觉异常；应严密观察，数天
、发热、典型的恐风、恐水、流诞、怕光、多汗、瘫疾等症状；狂犬病出现的顺序是由原咬伤部位开始，逐渐向身体的其他区域蔓延；
均应作扇风、饮水试验，出现不能以其他疾病解释的兴奋、躁动、吞咽困难、病因不明的神经系统异常现象。实验室检查在无明确感染时WBC升高，中性白细胞升高，未接种疫苗者发病8天后出现狂犬病抗体阳性均有助于狂犬病的诊断。
**************************************
因为狂犬病病死率几乎%,因此只要和动物有接触，有刮伤、舔的经历，都医院处理，接种疫苗，以防后患。
通常被动物咬伤的人会担心是否会得狂犬病，在一知半解的了解该病的症状和体征后，一些人可能会从中有意地虚构狂犬病症状(Munehauson综合征）,其临床表现从典型的前驱症状（特别是咬伤部位的异常感觉）到惊人的古怪行为。出现思维紊乱、焦虑、惊恐等症状，甚至于抽搐样发作。常表现为极度不合作，有威胁性或企图咬周围的人。其肺功能试验可表现为正常或略高的氧分压的过度换气，与狂犬病过度换气仍不能纠正的低氧血症相反。也无怕风、流诞及瘫疾等症状。经说服、暗示，对症治疗而恢复。
*********************************
注射狂犬病疫苗反应，多于注射首针疫苗后1~3周出现发热，关节痛、肢体麻木、皮肤荨麻疹、运动失调、各种瘫疾症状等。尤其注射Sample疫苗，可产生累及中枢神经系统的并发症，突然发热、上行性麻痹，不完全横贯性脊髓炎病变，截瘫或括约肌失禁等，但病人无恐水、怕风等。
疫苗注射反应，可应用肾上腺皮质激素、维生素及抗组胺类药物治疗而恢复。
****************************************
一般处理及护理病人必须单室严密隔离，病室要阴暗、避光，避免一切不必要的刺激，周围不要有噪声、流水声。病人的分泌物、排泄物须严格消毒。治疗、护理的医护人员应经过免疫接种，接触病人的医护人员应戴口罩、防护眼镜、帽子、穿隔离衣、鞋和戴胶皮手套，以防通过呼吸道或破损皮肤被病人唾液感染及造成病毒扩散。医护人员不要穿硬底鞋，不要晃动病床，取拿东西要轻拿轻放，不要给病人吃有刺激性的食物。床边设置护栏防止病人狂躁发作坠床。
并发症是狂犬病病人的死亡原因，最常见的是低氧血症、心律紊乱、脑水肿、水电解质失衡、低血压、心力衰竭、呼吸衰竭以及一些生命支持措施发生的并发症。针对可能出现的并发症，加强监护，及时掌握病人的生命体征，以便采取有效措施预防和治疗一切可能发生的并发症，延长病人的生存时间。
笑起来就会美有共鸣就发个红包呗