翻译：张斌，陈梦飞，刘孜卓，刘丽丽，姜生茂，洪作佩，曾兰兰，吴颖，李瑞杰
初校：蒋守银，江利冰
火凤凰翻译组出品
一、引言
危重病相关皮质醇不足（CIRCI）的概念是于年由危重病医学会（SCCM）责成国际多学科专家组首次提出，它被描述为一种危重病期间下丘脑垂体轴的损害（应激反应）。CIRCI的特征是危重症患者其细胞内皮质类固醇介导的抗炎活性不足导致的全身炎症失调。CIRCI的症状列于表1。CIRCI与循环血炎症标志物水平增加及与凝血、发病、重症监护病房（ICU）住院时间、死亡率均有关。越来越多的证据表明皮质醇不足可广泛出现于各种危重病中，因此了解CIRCI的发病机制与治疗对于所有危重病相关医师来说都较为重要。而在危重病人中广泛使用皮质类固醇急需一个有效、可靠与透明的评估过程，以支持一些关键性的决策。
表1.CIRCI体征和症状
临床
全身
发热，乏力
神经系统
意识模糊
谵妄
昏迷
心血管系统
对液体复苏无效的低血压
对儿茶酚胺的敏感性降低
高心脏指数
消化系统
反胃
呕吐
不耐受肠内营养
呼吸系统
持续缺氧
实验室检查
低血糖
低钠血症
高钾血症
代谢性酸中毒
嗜酸细胞增多症
影像
下丘脑，垂体腺或肾上腺出血或坏死
因此，在上述背景下，SCCM和欧洲危重病医学会（ESICM）责成全球18名相关领域的专家对年CIRCI诊断与处理指南作了更新。除了严格应用GRADE（推荐评估分级，发展和评估）方法，本文中的推荐意见侧重于患者方面重要的预后及临床医生日常工作的实用性。该指南涵盖儿童与成人重症患者的CIRCI，但不包括慢性肾上腺功能不全，且不适用于新生儿，指南小组认为此方面的指南应由相关领域专家进行制定。本指南重点介绍大多数临床医师会遇到的与CIRCI相关的三类疾病：脓毒症/脓毒性休克，急性呼吸窘迫综合征及严重创伤。
二、诊断
1.诊断时，促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验中的总皮质醇是否优于随机血浆或血清总皮质醇？
推荐意见：究竟是使用ACTH（μg）后的△皮质醇水平（60分钟时的皮质醇的基线水平改变＜9μg/dl），还是使用随机血浆皮质醇水平10μg/dl用于诊断CIRCI，专家组不做推荐。
原理：年指南表明，CIRCI的诊断最好是在静推二十四肽促皮质素（μg）后的△总皮质醇水平＜9μg/dl或随机总皮质醇10μg/dl时。然而，迄今为止，临床医生在其常规实践中尚未采用上述诊断标准。此外，最新的“拯救脓毒症运动”指南不建议使用ACTH刺激试验确定脓毒性休克是否可以进行氢化可的松治疗。然而，内分泌学会最近的一项指南证实，在确定是否存在原发性肾上腺功能不全的诊断时，高剂量（μg）ACTH刺激试验优于其他现有的诊断试验，皮质醇峰值水平（在第30或60分钟）低于18μg/dl（取决于不同检测方法）则表明肾上腺功能不全。
一项59例成人脓毒性休克患者的单中心随机试验比较了低剂量ACTH（1μg）刺激试验与总随机皮质醇在诊断肾上腺功能不全的差别。与总随机皮质醇相比，低剂量ACTH试验能够更好地预测更长时间的血管加压素治疗和对皮质类固醇的血流动力学反应。类似地，在脓毒症及多发伤患者的两项前瞻性队列研究发现，CIRCI患者[总皮质醇水平10μg/dl或△皮质醇9μg/dl]的结局比没有CIRCI的患者更差。同样地，一项大型多中心前瞻性队列研究发现，在低剂量ACTH刺激试验后，△皮质醇9μg/dl的危重儿童需要更高剂量和更长时间的儿茶酚胺治疗，需要更多的复苏液体，并具有更高的死亡率。
但是，由于研究设计中存在潜在的偏倚风险，只是单中心的随机试验，以及少量的前瞻队列研究，甚至因为样本量少致使结果并不是很准确，所以我们降低了证据的质量。经过两轮投票后，专家组成员无法就ACTH刺激试验是否优于随机皮质醇用于CIRCI的常规诊断达成一致(80%)。由于引起CIRCI的各种疾病范围较广，专家组认为单个的试验不太可能可靠地单独诊断CIRCI（而不管其机制，即皮质醇合成或代谢的改变，或组织对皮质醇的抵抗等）。
2.诊断时，血浆或血清游离皮质醇水平是否优于血浆总皮质醇水平？
推荐意见：我们不建议使用血浆游离皮质醇水平替代血浆总皮质醇水平用于诊断CIRCI（条件性推荐，极低质量证据）。
原理：游离皮质醇是皮质醇的生物活性形式。危重病人常伴有低血清皮质醇-结合球蛋白(CBG)和低白蛋白血症。在血清皮质醇结合蛋白含量较低的患者中，血清总皮质醇水平可能无法预测血清游离皮质醇水平，血清中游离皮质醇水平与总皮质醇水平之间的相关性仅为50-60%。
目前还没有随机试验比较血清总皮质醇水平和游离的皮质醇水平在诊断CIRCI的差异。年版指南发表后的一项纳入例治疗不敏感性的低血压危重患者的前瞻性研究发现，在μgACTH刺激试验前后，血清游离与总皮质醇浓度之间存在良好的相关性。该发现表明，危重病人进行ACTH试验后使用总皮质醇水平是足够的。另一项对69例危重病人进行的前瞻性队列研究评估了血清皮质醇水平的时间进程，发现游离与总皮质醇水平可以预测临床结局。另一项对29例脓毒性休克的成人患者进行的前瞻性队列研究发现，随着时间的推移和对1μgACTH的反应，游离和总皮质醇水平的血清浓度之间存在显著差异。
血清游离皮质醇水平的检测涉及繁琐的技术，因医院都具备相应条件，而且不太可能快速得出化验结果。虽然有少量的低质量观察性研究，但研究结果不尽一致。因此，专家组不建议对可疑CIRCI的患者使用游离血浆皮质醇水平替代血浆总皮质醇水平。
3.诊断时，唾液中游离皮质醇水平是否优于血浆总皮质醇水平？
推荐意见：我们不建议使用唾液皮质醇水平替代血浆皮质醇水平用于诊断CIRCI（条件性推荐，极低质量证据）。
原理：唾液中发现的皮质醇是非结合的。因此测量唾液皮质醇水平可能提示游离皮质醇水平及肾上腺功能。然而，唾液皮质醇水平可能受到许多混杂因素的影响，如性别，年龄，时间和取样部位以及唾液体积。一些研究评估了使用唾液皮质醇来衡量肾上腺功能不全。例如，一项纳入88例肝硬化患者的研究发现，游离皮质醇水平与唾液皮质醇水平的相关性比与血清总皮质醇水平的相关性更强（Spearman系数分别为0.91和0.76，p0.）。而在一项纳入57例脓毒性休克患者的研究中，游离血清皮质醇与唾液皮质醇水平之间无明显差异（p=0.28）。此外，唾液皮质醇与血清总皮质醇水平之间的相关性非常好（80％）。未结合的血浆皮质醇可以使用总血清皮质醇和CBG测量进行计算。
使用唾液皮质醇优于血清皮质醇的证据有限。虽然与总皮质醇相比，唾液皮质醇可能与游离皮质醇更紧密地相关，但没有研究表明，使用唾液皮质醇来诊断危重患者的CIRCI可以改善患者的结局。此外，使用唾液皮质醇的实用性和可行性可能是有问题的，因为它是通过酶联免疫的方法进行检测，医院不大可能进行常规开展。另外还有其他方面的问题：例如，在Estrada-Y-Martin研究中，57例患者中的19例被排除，因为三个初始样本没有提供任何唾液，16例因唾液不足或血液污染而被排除。因此专家组认为，使用唾液皮质醇不具有成本效益、实用性或可行性。
4.诊断时，1μgACTH刺激试验是否优于μgACTH试验？
推荐意见：我们建议高剂量（μg）而不是低剂量（1μg）ACTH刺激试验用于诊断CIRCI（条件性推荐，低质量证据）。
原理：高剂量（μg）ACTH刺激试验仍然是肾上腺功能不全最重要的诊断试验。然而，这种超生理剂量的ACTH可能导致在已证实的肾上腺功能不全的患者中对肾上腺皮质细胞的显著刺激。因此，为了提高该诊断测试的灵敏度，建议使用低剂量（1μg）ACTH。高剂量ACTH试验易于实施和安全。低剂量ACTH试验需要在床旁重新处理，因为商业试剂每安瓿瓶含有μgACTH。最近纳入30项研究的Meta分析提取了名成人与名儿童的数据，发现对于继发性肾上腺功能不全，高剂量和低剂量ACTH试验具有相似的诊断准确性。对于成人和高剂量ACTH试验，阳性似然比分别为9.1和5.9，儿童分别为43.5和7.7。然而，这两个试验敏感性都较低，阴性似然比在成人高剂量和低剂量ACTH试验分别为0.39和0.19，儿童分别为0.65和0.34。对74例成人脓毒性休克的前瞻性队列研究发现，使用低剂量和高剂量ACTH试验的皮质醇在预测血管加压素依赖和死亡方面具有同样的准确性。而且，在危重儿童的前瞻性多中心队列研究中，低剂量和高剂量ACTH试验在临床结局预测中表现出相似的准确性。由于高剂量ACTH试验在临床上更方便实施，而且高剂量与低剂量ACTH试验的准确性相当，专家组建议使用高剂量而不是低剂量ACTH试验来诊断CIRCI。
5.诊断时，对氢化可的松（50-mg）的血流动力学反应是否优于μgACTH刺激试验？
推荐意见：我们建议使用μgACTH刺激试验而不是对氢化可的松（50-mg）的血流动力学反应用于诊断CIRCI（条件性推荐，极低质量证据）。
原理：早期关于人类感染性休克中使用低剂量皮质激素的报道中，推测血流动力学改善掩盖了肾上腺皮质功能不全。研究发现，氢化可的松改善了脓毒血症患者对去甲肾上腺素的血管加压反应，这种效应在皮质醇不足患者中更为明显。动脉低血压可能是皮质类固醇活性不足的有用标志物，尽管并非所有的脓毒性休克患者都可能有皮质醇不足。
目前还没有任何研究可以直接解决这个问题。在两项研究中，μgACTH刺激诊断CIRCI与更快的逆转休克相关。相比之下，CORTICUS试验发现，在有或没有CIRCI的患者中，皮质类固醇的血流动力学反应类似。此外，氢化可的松用于预防脓毒性休克（HYPRESS）试验中，也没有发现在有或没有皮质醇不足的情况下脓毒性休克发生的差异。然而，在HYPRESS试验中，仅有少数患者被筛选为皮质醇不足，影响了这些数据的可靠性。
早前的抗休克解决方案已经被证明可以降低死亡率。但是，没有研究比较对氢化可的松的血流动力学反应的预测价值与μgACTH试验对CIRCI的诊断价值。Meta分析仅考察了具有和不具有CIRCI的患者之间皮质类固醇治疗的死亡率差异。因此，专家组只能推荐使用μgACTH刺激试验来诊断CIRCI。
6.诊断时，促肾上腺皮质激素水平是否优于μgACTH刺激试验？
推荐意见：我们不建议使用促肾上腺皮质激素水平进行CIRCI的常规诊断（条件性推荐，低质量证据）。
原理：血浆促肾上腺皮质激素水平取决于垂体前叶的释放（至全身循环）。正常情况下，血浆中促肾上腺皮质激素和皮质醇的浓度变化是相反的。在原发性肾上腺功能不全时，血浆皮质醇水平较低，血浆促肾上腺皮质激素较高；在垂体功能减退症时，血浆皮质醇水平低，血浆促肾上腺皮质激素水平低下或正常。危重病时，血浆促肾上腺皮质激素水平被认为是低的、正常的或高的，并且可能存在动态变化的模式，即在初次打击后先短暂升高，随后在几周的时间内均下降。我们没有发现任何研究将促肾上腺皮质激素水平与ACTH刺激试验的诊断准确性进行比较。
由于测量促肾上腺皮质激素水平的复杂性，专家组认为大多数情况下在足够短的时间内获得促肾上腺皮质激素水平不足以影响危重症患者的急性治疗。
三、危重病情况下关于皮质类固醇使用的建议
1.脓毒症
A.成人脓毒症住院患者无休克时是否应使用皮质内固醇？
推荐意见：我们不建议在没有休克的成人脓毒症住院患者中使用皮质类固醇（条件性推荐，中等质量证据）。
B.脓毒性休克住院患者是否应使用皮质类固醇？
推荐意见：脓毒性休克患者对液体复苏无反应及其使用中至高剂量血管加压药时，我们建议使用皮质类固醇（条件性推荐，低质量证据）。
C:成人脓毒性休克住院患者若使用皮质类固醇进行治疗，其推荐剂量与治疗时间是多少？
推荐意见：如果使用皮质类固醇治疗脓毒性休克，我们建议使用长疗程和低剂量：氢化可的松ivmg/d，疗程≥3d，而不是短疗程和高剂量（条件性推荐，低质量证据）。
原理：促炎细胞因子或通过抑制皮质醇对ACTH的反应，或与细胞内糖皮质激素功能相竞争从而导致脓毒症相关的CIRCI，后者反过来引起器官衰竭，并使血管加压药治无反应。因此，皮质类固醇治疗脓毒症的潜在获益在几十年的观察研究和试验中得到了验证。
对纳入例伴或不伴休克的脓毒症患者的27项随机临床试验的分析显示，接受皮质类固醇治疗的患者28d死亡率为29.3%，安慰剂组患者死亡率为31.8%，相对危险度0.87（95%CI：0.76-1.0）。由于结果的不一致和不精确，证据质量是低的。
对纳入例伴或不伴休克的脓毒症患者的6项随机临床试验的分析显示，接受皮质类固醇治疗的患者28d死亡率为33.8%，安慰剂组患者死亡率为30.6%，相对危险度1.11（95%CI：0.91-1.34）。
最近，HYPRESS多中心试验对例脓毒症患者(不包括休克患者)接受连续注射mg氢化可的松5d，然后逐渐减量直到第11d，另例患者接受安慰剂治疗。主要观察终点是在14d内发生的脓毒性休克，结果显示与接受安慰剂治疗的患者相比，接受氢化可的松治疗的患者在14d内进展为脓毒性休克的比例没有差异(差异?1.8%；95%CI：10.7-7.2%，p=0.70)。此外，在氢化可的松组和安慰剂组之间，使用机械通气(53.2和59.9%)，28d死亡率(8.8vs.8.2%)，d死亡率(26.8vs22.2%)，ICU住院时间[中位数(四分位间距)]8(5-15)vs9(6-17)天)，或医院住院时间[中位数(四分位范围)]26(16-46)vs25(16-40)均没有明显差异。氢化可的松组对比安慰剂组，出现二重感染为21.5%vs16.9%，机械通气脱机失败为8.6%vs8.5%，发生肌无力为30.7%vs23.8%，发生高血糖为90.9%vs81.5%。根据这些结果，专家组成员一致认为，不伴休克的脓毒症患者不能从皮质激素治疗中获益。
2.急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
成人ARDS住院患者是否应使用皮质类固醇？
推荐意见：我们建议中~重度成人ARDS住院患者（PaO2/FiO2且发病后14d内）早期使用皮质类固醇（有条件推荐，中等质量证据）。
理论基础：ARDS是全球重要的公共卫生问题。尽管在治疗方面取得进展，ARDS病死率仍高（35-45％）。此外，ARDS增加住院治疗费用、发病及资源利用。ARDS患者长期机械通气也增加了1年内致残和死亡风险。
9项试验研究了ARDS长时间皮质类固醇治疗。其中一项试验是因社区获得性肺炎所致ARDS患者，另一项是脓毒性休克初始皮质类固醇试验的亚组分析。这些试验一致发现皮质类固醇治疗与全身炎症标志物（炎性细胞因子和/或C反应蛋白水平）的显著降低有关，机械通气持续时间减少约7d，并且中重度ARDS患者住院死亡率降低7--11％（中等确定）。除了两项试验之外，所有研究都对在ARDS早期治疗进行了调查。与晚期（≥7d）开始治疗相比，早期（72h）开始甲强龙治疗与更快的疾病缓解相关（如机械通气时间、ICU住院时间缩短）。
最新基于4项大型试验的个体患者数据（n=）分析发现在ARDS早期和后期（发病后7d及以上）延长甲强龙治疗与机械通气时间减少及生存率提高有关。
除了高糖血症（主要是在初次推注后36h内），延长皮质类固醇治疗与神经肌肉衰弱，胃肠道出血或院内感染的风险增加无关。高血糖与发病率增加无关。两项试验报告显示，发生休克的风险明显降低。
专家组成员认为，鉴于少量结局事件存在严重的不精确风险与置信区间提示无影响，皮质类固醇对死亡率的影响证据的质量为中等。一些纳入的试验采用了盲法，两项试验未设盲法，四项试验少于60例。
总之，专家组建议，在早期（发病7d内，PaO2/FiO2＜）使用甲强龙，剂量为1mg/kg/d；后期（发病后6d及以上）的ARDS患者使用剂量为2mg/kg/d，然后在超过13d的时间里逐渐减量。建议使用甲强龙是因为其肺组织内穿透力更强和有效浓度保留时间更长。此外，甲强龙应缓慢停用（6-14d），而不是快速停药（2-4d）或突然停药，这是因为可能因为停药导致炎症反应再次产生并导致病情恶化。最后，皮质类固醇会减弱发热反应，因此，建议进行感染监测，以确医院获得性感染。
3.严重创伤
成人严重创伤住院患者是否应使用皮质类固醇？
推荐意见：我们不建议在成人严重创伤住院患者中使用皮质类固醇（条件性推荐，低质量证据）。
原理：严重创伤是非感染性全身炎症反应综合征（SIRS）的主要原因。组织坏死、出血和缺血再灌注损伤是触发炎症级联反应的主要因素。CIRCI可能在严重创伤患者中是常见的，并且与未控制的炎症、对血管加压素依赖和临床疗效差有关。文献提示已有19项试验（n=）研究了皮质类固醇对成人多发伤患者短期死亡率的影响。皮质类固醇治疗组中有/(26.9%)例患者死亡，而安慰剂组中则为/(23.4%)例(RR=1.00,95%CI0.89–1.13)。基于皮质类固醇剂量不同（小剂量VS大剂量）的死亡率的分析没有发现显著的剂量效应（p=0.73）。10项小剂量皮质类固醇试验组中，死亡RR值为1.03（95%CI0.86–1.22），而9项大剂量试验组中，死亡RR值为0.98(95%CI0.81–1.18)。皮质类固醇治疗并不增加胃出血（12个实验；RR=1.22,95%CI0.90–1.65）和感染(7个实验;RR=0.93,95%CI0.80–1.08)的风险。两组试验对比了氢化可的松和氢化可的松加氟氢可的松对创伤相关CIRCI的效果，创伤相关CIRCI定义为给予促肾上腺皮质激素（ug）后60分钟基线皮质醇水平的改变9μg/dl。在第一项试验中（多发伤合并CIRCI的患者病例数n=），氢化可的松预防了28d医院获得性肺炎[危险比（HR）为0.47，95%CI0.25–0.86]，且患者机械通气脱机时间增加了6d（95%CI2–11）。在第二项试验中（多发伤合并CIRCI的患者病例数n=），使用皮质医院获得性肺炎的HR值为0.80(95%CI0.56–1.14)。在这项试验中，皮质类固醇治疗的反应和CIRCI状态并没有相互影响。见证据支持4。
以死亡率结局为主要驱动的大型临床试验存在低风险偏倚，并且分层分析发现不存在剂量效应。虽然患者的类型和皮质类固醇的剂型、剂量和持续时间在这个试验中差异很大，但没有证据表明结果存在显著的不一致性。虽然皮质类固醇对创伤患者的死亡率无影响，但混合结果的不精确性不能得出皮质类固醇激素治疗是潜在有利的还是有害的可能性的结论。专家组成员认为这个问题的证据总体质量是低的。鉴于临床上潜在的重要副作用，专家组条件性不推荐使用皮质类固醇治疗严重创伤，直到出现进一步的数据支持它的使用（完）。
获取文内诸多引用研究依据，北京看白癜风效果最好专科医院白癜风怎么治