FluidandElectrolyteTherapyinDiabeticKetoacidosis
糖尿病酮酸血症的液体与电解质疗法
关键词：糖尿病酮酸血症、胰岛素、晶体液、高血糖、酸中毒、钠离子、钾离子、磷离子
要点：
糖尿病酮酸血症的治疗流程相对比较明确。
难点在于对每个动物的基础治疗方案作出针对性调整。
在胰岛素治疗的同时输晶体液，并定时复查血糖、电解质、以及血液pH，通常都能很好地缓解高血糖以及其他异常。
简介
糖尿病酮酸血症（DKA）是犬猫糖尿病中很常见的一种并发症。本文阐述了针对DKA的液体与电解质疗法。虽然有关病理生理学与临床表现的讨论并不在文章的范畴内，但本文会在讨论液体与电解质管理之前先简要地介绍目前有关DKA的重要讨论要点。
糖尿病酮酸血症的病理生理学
糖尿病时机体相对或绝对缺乏胰岛素。1,2不管导致糖尿病犬猫胰岛素缺乏的具体病因如何，其结果均为机体无法将葡萄糖这一细胞代谢能源从血液中转运到细胞内。作为反应，体内的细胞开始动员替代能源来为代谢供能，如脂肪和蛋白质。更多细节见Fig.1A,B。3,4
在细胞亟需能量的情况下，机体一开始是可以给细胞供应充分的能量的，很大一部分是通过脂肪的代谢。不过，机体在水解脂肪获取能量的过程中将大量地合成酮酸。2其中一小部分的酮酸可被心肌、骨骼肌、肾脏细胞、以及大脑组织利用，剩余的绝大部分都需要通过肾脏排出。2
在大多数情况下，当细胞能量需求超过正常水平时酮酸就很容易在体内蓄积。5在糖尿病动物中，通常发生在某些激素水平升高的时候，如肾上腺素、胰高血糖素、可的松、以及生长激素。这类激素的合成增加可能是因为某些同时存在的疾病，不过有时单纯只是因为机体细胞需要更多能量。5同期疾病可能比较轻微（如，尿道感染）也可能比较严重（如，胰腺炎或肿瘤）。生酮激素可以促使脂肪酸水解（胰高血糖素），降低胰岛素的作用效果（生长因素、肾上腺素、可的松），促使蛋白质水解（可的松与肾上腺素）。5
脂肪氧化形成酮体的过程会释放出羧酸，后者可释放出氢离子。2因此，过多的酮体生成可导致氢离子大量释放入血，从而降低血液的pH并导致酸中毒。如果糖尿病动物体内的碳酸氢盐缓冲系统可以结合并缓冲掉这些氢离子，那么就会表现为非酸中毒性酮病。当释放出的氢离子的量超过了碳酸氢盐缓冲系统结合氢离子的能力，就会形成酸中毒。2
肾脏排泄酮酸的机制本身就会促进酸中毒的形成（即DKA的形成）。为了能从肾脏排泄，酮酸需要和细胞外液（血液与组织液）中的钠离子结合。6氢离子则被替换下来留在细胞外液中，从而进一步降低血液与组织液的pH。1,6
糖尿病酮酸血症的非药物治疗选择
当动物诊断为DKA，即同时有高血糖、糖尿、酮尿、酸血症，那么就需要立即开始治疗。酮酸血症的治疗主要为输液与胰岛素治疗。显然，如果有其他导致酮酸血症的同期疾病，如尿道感染、胰腺炎、或其他疾病，也应开始做出特异性的治疗。本文重点为输液治疗的方面，有关胰岛素治疗的内容将简要带过；如需有关治疗DKA同期疾病的更全面的信息可查阅其他文章。
概述：糖尿病酮酸血症中的液体疗法
出于以下几个原因，我们需要给DKA的动物输液：
脱水（见Box1）
低血容量血症（见Box1）
改善肾脏的肾小球滤过（见Box1）
促进肾脏排泄葡萄糖
促进肾脏排泄酮酸与氢离子
减轻酸中毒
改善高钠血症（见Box2）
补充钾离子（见Box2）
补充磷离子，如果有需要的话（见Box2）
液体类型
输液的第一步是确定哪种液体类型最适合DKA动物。由于DKA的动物在就诊时一般都有间质与细胞间隙脱水，此时可选择补充晶体液，因为晶体液入血20~30分钟后有高达75%的部分会自发地从血管内移动到间质与细胞间隙。因此，脱水的区域可以快速地再水合。此外，DKA的间质与细胞间隙脱水可导致低血容量血症的出现（即原来在血管内的水分向组织间隙中移动了），因此补充间质与细胞间隙的水分同样可以改善低血容量血症，使得水分可以重新回到血管内腔。10
过去，人的一些文献（包括一些旧的兽医文献）建议使用0.9%生理盐水作为首选液体。主要是因为等渗液中生理盐水的钠离子浓度是最高的，因此可用于治疗DKA动物中常见的低钠血症（见Box2）。不过，由于生理盐水中氯离子浓度也很高，且缺乏缓冲对离子，因此可能会导致DKA动物出现高氯性酸中毒，更何况DKA动物原本就已经存在酮体蓄积的高阴离子间隙性代谢性酸中毒。11
因此，目前在兽医中主要建议使用含有缓冲离子的平衡型晶体液（如乳酸林格氏液或Plasmalyte-）。有研究表明在患有DKA的成年患者中，和生理盐水相比Plasmalyte-在输液的前12个小时可以更好地改善酸中毒。11此外，使用了Plasmalyte-的患者的氯离子浓度并不会增加，并不会导致更进一步的代谢性酸中毒。11
胰岛素治疗
给糖尿病动物使用胰岛素的主要目标为通过将血糖以糖原的形式储存于肝脏（增加糖原合成）、以及以甘油三酯的形式储存于脂肪组织（增加脂肪酸合成），从而缓解动物的高血糖。1,2此外，胰岛素还可将葡萄糖转运到细胞内参与糖酵解与三羧酸循环（TCA）（即，重新建立正常的代谢过程，Fig.1A），从而减少细胞对脂肪和蛋白质的水解获能以减少酮体合成。2由于胰岛素可降低血糖浓度、并改善酮血症与酸血症，因此治疗的目标为给动物尽可能多地持续给予胰岛素。
胰岛素的使用有很多种方法。过去，人医和兽医中都会给急性期的患者/动物使用常规胰岛素（短效胰岛素）。12-15根据各种报道，常规胰岛素的给予方式有很多种，从静脉到肌注、给药频率从持续输注到q1~4h等等都有。12临床上各位兽医可以选择使用任意一种自己最有经验的常规胰岛素方案。
任何一种胰岛素方案的目标都是将血糖浓度控制在~g/dL。Table1列举了一个胰岛素的治疗方案示例。监测血糖的频率取决于实际使用的胰岛素方案。一般来说，持续静脉输注胰岛素的话应每1~2小时监测一次血糖，肌注胰岛素的话应每4个小时监测一次血糖。无论监测血糖的频率如何，当动物的血糖偏低时都应在晶体液中加入葡萄糖以免胰岛素治疗造成低血糖。
近几年，有2家期刊报道了不同的人速效胰岛素产品在DKA犬中的应用。16,17其中有一种为赖脯胰岛素，其使用剂量为2.2U/kg/d，加入到0.9%盐水中持续输注（见Table1）。在一项有12只犬的研究中，使用赖脯胰岛素的6只犬可在中位时间26小时（从26~50小时不等）内将动物的酮血症、高血糖与酸中毒恢复正常，而另一组使用常规胰岛素的6只犬则需要中位时间51小时（从50~82小时不等）。16还有一种产品为门冬胰岛素。一项6只犬的报告中，以2.2U/kg/d的剂量将门冬胰岛素加于0.9%生理盐水中持续输注（见Table1）。17接受门冬胰岛素治疗的犬只的酮血症、高血糖与酸中毒在中位时间28小时内（从20~小时不等）恢复正常。17在犬中，无论使用哪种速效胰岛素产品（常规、赖脯、或门冬胰岛素）静脉滴注都可以迅速地降低血糖。但目前猫中尚无有关赖脯或门冬胰岛素的试验。
输液与输液速度
人医中的指南都假定所有的DKA患者在就诊时有5%~10%的脱水（对应为6~9L的脱水量）。13人医指南建议在8~12h内补充完这部分脱水量的50%，并在24~36h内将总的脱水量全部补充完毕。13兽医临床目前尚没有类似的特定指南，治疗相对更个性化一些。下边笔者将列举输液治疗的一个流程示例：
步骤1：初始治疗（就诊后0~6h）
进行体格检查并评估脱水，并注意动物是否有低血容（Table2为脱水评估与脱水量计算的指南）。
在最初的2~6个小时内先补充总脱水量的一部分，具体的时间和补水量要取决于医生对动物疾病情况的临床判断。可使用平衡晶体液，如乳酸林格氏液或Plasmalyte-.
例如，可以在最初的4个小时内补充总脱水量的50%。
需要考虑的因素包括：脱水的程度（低血容或严重脱水的动物需要更快的补液速度）与其他的并存病（有心脏疾病的动物通常需要减缓输液速度）。
在上面这段补水期期间不能给予任何胰岛素，因为此时的目的为恢复动物的血液动力学稳定性（即，治疗低血容，如果有的话）并改善肾脏的滤过作用。
输液本身就可以降低就诊时的血糖浓度；因此，最好在输液降低了一部分血糖之后再给予胰岛素治疗。
输液后，就诊时所测定的钾、磷、钠离子浓度可能会出现变化。因此，针对就诊时血检的电解质紊乱的特异性治疗应放在初始补水完成后再进行。
步骤2：纠正剩余的脱水、酸中毒、与电解质紊乱（住院的前24h）
在初始输液治疗（就诊约2~6h后），复查动物的电解质、血液pH、以及血糖浓度。
根据动物的血糖浓度，依照临床兽医个人经验的方案与剂量，开始进行初始的常规（速效）胰岛素治疗（见Table1中有关常规胰岛素与其他短效胰岛素的信息）。
计算还需要多少液体量才能充分补充动物的脱水量（需要减去初始补液中已经给予了的液体）。而在接下来的12~24h内的输液方案，取决于动物的并存病（如，有心脏疾病或心杂音的动物的输液可能要比普通的动物更慢）。
计算输液时，除了脱水量外还要加上维持液体量。
考虑给予支持性葡萄糖或电解质（见下文）。
步骤3：重复评估输液速度、胰岛素给予、以及电解质补充（每6~12h）
补完了脱水量之后，要再次对动物做出评估以确保的确不再脱水（见Table2）。
如果动物仍有脱水的临床表现，应重新计算脱水量并在接下来的4~12h补充完毕。
如果动物无脱水的临床表现，应将晶体液的输液速度降到维持速度（即，60mL/kg/d），在严重多尿的动物中应降到与其尿量相对应的速度。
如果动物有其他持续的液体丢失如呕吐或腹泻，应评估大致的丢失量，并在维持量的基础上加上相应的液体量以补充这部分的丢失。
根据胰岛素方案的不同定时测定血糖（一般为每1~4h）。根据血糖水平给予胰岛素（见Table1）。
每隔12小时至少复查一次动物的电解质与血液pH（一般为每4~6h，取决于动物的DKA有多严重）。如果有需要的话可对输液方案做出调整（见下文）。
输液时需要考虑的其他因素
给动物做多次重复评估有助于确保输液不会过量而刚好能满足其需求。对于DKA动物，笔者一般会至少每12h重复进行一次体格检查，并会特别留意脱水相关的临床症状是否有改善。在笔者看来，我们经常会低估动物的脱水程度，尤其是当临床表现还会受年龄或品种、以及某些行为（如动物因恶心而出现的喘气或流涎）影响的时候。而且，DKA动物可因渗透性利尿而经尿丢失大量的液体，这可能会导致持续性的脱水，无论是否有在输液。
连续测定体重在判断动物是否充分再水合方面是否有用。也就是说，10%的脱水应接受相当于10%体重的液体补充（即，一只10kg的动物在输液后变成11kg）。此外，充分再水合的动物应该会出现多尿的表现。有DKA和渗透性利尿的动物显然会表现为多尿，如果你没有发现动物多尿的话则表明动物还是处于脱水的状态。糖尿与渗透性利尿的尿比重一般不超过1.。如果尿比重过高则提示可能存在持续性脱水。
患有DKA的婴儿患者有很高的脑水肿风险。因此有指南推荐建议将DKA儿童的输液限制在初始的3~4小时，而且总体的输液速度要更限制一些，且目标为在更长的时间内（48h而不是24h）给予更少的钠（0.45%盐水而不是0.9%生理盐水）。14不过，最新的文章认为脑水肿是因为大脑组织缺血而血管透过性增高后的再灌注导致的，而不是水分扩散进入脑细胞导致的，因此此时输液可能或根本就不是导致脑水肿的影响因素。14目前兽医学术界并没有相关的文献指出动物在DKA治疗时有脑水肿形成的风险。
电解质与葡萄糖的补充
钠离子7
输含钠液体即可改善低血钠
所有晶体液都含有足够的钠离子。
一些老的指南推荐使用0.9%氯化钠，但这不是绝对的要求。
当酮体合成减少时，肾脏中伴随酮体排泄的钠离子同向转运也会减少。
单靠容量复苏就足以降低高血糖。
血管内渗透压降低→水分从血管外进入血管内的量减少→钠离子的稀释作用减轻。
肾小管内渗透压降低→水钠排泄减少→肾脏可以留住。更多的钠离子
钾离子8
所有的DKA动物都需要补充钾离子，不管测定的血清钾离子浓度如何。
钾离子经肾丢失。
由于酸中毒与胰岛素治疗，一些储存在细胞内的钾离子会释放进入血液中。
造成血清钾离子浓度的假性升高。
储存于胞内的钾离子释放时，机体的总钾离子浓度是下降的。
如果血清钾离子浓度在正常范围内（一般为3.5~5.5mEq/L）
在输液中加入20mEq/L的氯化钾（KCl），以约0.1mEq/kg/h的速度给予。
如果血清钾离子浓度很低，按Table3（ScaleofScott）给予，或以0.1~0.5mEq/kg/h的速度给予KCl（速率取决于后来测定的血清钾离子浓度）。
特别注意补钾速度不得超过0.5mEq/kg/h。
高钾血症可导致心律不齐，包括心房静止与停搏。
在输液瓶/袋加入了氯化钾后要充分摇匀，防止输液管流下来最初几毫升液体的钾离子浓度过高（可能会致命）。19
磷离子9
一般来说，就算血磷浓度正常，在胰岛素治疗开始后也应该会出现下降。
胰岛素可促使磷酸（PO4）进入细胞。
在治疗期间必须多次重复测定血磷浓度。
笔者建议在胰岛素治疗开始前先测定一次血磷浓度基础值，在治疗开始后每6~12复查一次，就算初始血磷浓度正常也需要性复查。
一般认为当低于1.5mg/dL时才需要治疗低磷酸血症。
静脉补磷（磷酸钾[KPO4]溶液）
稀释于0.9%生理盐水中，以0.01~0.06mmol/kg/h的速度给予。
注意，KPO4也会补充一定的钾。在补磷时应降低KCl的输液速度以确保总的补磷速度不会过快。
根据Table3确定总的补钾的速度。
一半的钾经KCl给予，另一半经KPO4给予。
这样可以在提供足够的钾的同时提供充分的PO4。
另外地，还通过直接计算补钾速度来确定补钾量。
一半的钾经KCl给予，另一半经KPO4给予。
这样可以在提供足够的钾的同时提供充分的PO4。
葡萄糖
大多数DKA动物在治疗的时候需要额外地补充葡萄糖。
由于酸中毒或其他潜在疾病如胰腺炎带来的恶心，大多数犬猫在治疗初期都不会愿意进食。
胰岛素的使用会降低血糖浓度，尤其是在演示动物中。
胰岛素可促进酮体与葡萄糖进入细胞。
葡萄糖可转化为糖原，随后通过糖酵解作用分解并合成乙酰辅酶A（A-CoA）（见Fig.1A）。
酮体被清除出血液、进入细胞内→更快地缓解酸中毒。
DKA治疗的一个目标为尽可能多地给予胰岛素。
很多动物在接受胰岛素治疗时都需要额外补充葡萄糖，见Table1，以防止出现低血糖的情况。
碳酸氢钠
碳酸氢钠用于提高血液pH，见Box3。
在人医中，在血液pH大于7.0时不建议使用碳酸氢钠13,20，目前兽医方面也遵循了这一建议。12,15
就算在严重酸中毒（pH＜6.9）的人类患者中也没有证据表明使用碳酸氢钠可改善酸中毒的缓解时间、或出院时间。20
有观点担忧碳酸氢钠使用带来的反射性呼吸性酸中毒（见Box3）。
酮体经肾脏排泄（静脉输液）与胰岛素治疗可最终改善酸中毒，大多数动物都不需要使用碳酸氢钠。
在笔者的经验中，除非肾脏自身无法重吸收碳酸氢钠从而无法缓解酸中毒并排除酮酸，否则就不需要使用外源性碳酸氢钠治疗。
总结
糖尿病酮酸血症的治疗流程相对比较明确。难点在于对每个动物的基础治疗方案作出针对性调整。在胰岛素治疗的同时输晶体液，并定时复查血糖、电解质、以及血液pH，通常都能很好地缓解高血糖以及其他异常。
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