四散的“代谢珠子”，
被他串成环
羧酸循环作为在生物氧化学习中占有极其重要地位的一个环节，大家提起它也能做到如数家珍，娓娓而谈。不可思议的是如此重要的一个氧化过程，由一位生物学家——Krebs提出后就没有被后人改动一笔。这足以证明Krebs提出的三羧酸循环的完整性，也是对Krebs的一种无声的肯定。那我们就一起来了解一下Krebs和他的三羧酸循环吧！
HansAdolfKrebs
年8月25日生于德国一个下萨克森希尔德斯海姆的犹太家庭，父亲是一名耳鼻喉科的医生。年至年间于哥廷根和弗莱堡学习医学，年在汉堡大学获医学博士学位，后又赴柏林大学学习化学一年。～年在奥托·海因里希·瓦尔堡领导的柏林威廉皇家生物学研究所工作，年转入弗赖堡大学医学院任教。年因犹太血统受希特勒种族主义政策迫害逃亡英国，在剑桥大学获得硕士学位后，便在霍普金斯手下从事研究。年转入设菲尔德大学任药理学讲师，年任生物化学教授。年起在牛津大学任生物化学教授并受聘为该校研究细胞代谢的医学研究中心的主任，年退休。以后被聘为牛津大学临床医学系研究员。年10月22日卒于英国牛津。
年，一战硝烟蔓延，还在高中读书的Krebs应征入伍。当Krebs进入军队的时候，一战已经接近了尾声。两个月后，战争结束，还没怎么经历战火的Krebs回到了家乡。从战场回来的他，不时会想起那硝烟弥漫的时光，战场上那些受了伤的士兵的眼神让他难以忘记。他想要像父亲一样，成为一位医生！
Krebs先后进入了哥廷根大学、弗莱堡大学学习医学，并在医院实习，最终拿到了从医资格证。
在医院里待了一年的他意识到：当医生固然能拯救不少患者，可如果能研究出疾病的起源和机理，那能救的人可是当医生的不知道多少倍呢！
于是，Krebs又开始了他的学习之路。
随着对生物化学研究的深入，Krebs心中却堆积了越来越多的疑问。自从开始接触生化，有一个疑问就一直盘桓在他的心中：能量是生命活动的基础，可是在身体内，物质是如何转化成能量的呢？Krebs是个勤奋又聪明的年轻人，他一心想要弄明白生物的代谢过程。
20世纪30年代，是生物化学发展的黄金时期，大量的生物化学成果喷涌而出，日新月异。然而，这些成果都十分零散，并没有形成一个系统的理论。在这些成果中，不乏研究营养物质的代谢的，什么淀粉（糖类物质）在淀粉酶的作用下可以分解成麦芽糖和葡萄糖，进入血液的葡萄糖可以磷酸化成为一磷酸化葡萄糖，最终转化为二氧化碳和水。文献很多，也很杂，没有整理过的零散资料像是没有线头的线团，让人眼花缭乱。于是，Krebs将研究营养物质代谢的文献一篇篇找出来，再将文献里面提到的代谢产物一个个列在纸上：顺乌头酸、异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酰辅酶A、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、草酰乙酸…这一大堆让人看得头晕眼花的词汇在Krebs眼中就像是儿时玩的拼图一样有趣。整理完前人资料的他很快发现，如果顺乌头酸和草酰乙酸中间再有一种物质的话，这条代谢反应链就可以顺利连成一个循环了。
明白了这一点，Krebs又开启了疯狂查找资料的模式。可是，这一次可没有什么文献资料可以让他参考了，似乎没有人想到这有可能是一个循环，几乎之前所有的实验都只进行一步或者两步就结束了。Krebs却相信，一定还有一种物质的存在，可以使得整个反应变成一个循环。
于是，他开始了自己的实验。他选取了鸽子的飞行肌作为自己的实验材料。为了提供足够的能量，鸽子的胸大肌有着很高的呼吸速率，很适合用于代谢途径的研究。Krebs在肌肉的悬浮液中分别加入了多种六碳的三羧酸，比如柠檬酸、顺乌头酸、异柠檬酸。他发现，这些酸都可以引起悬浮液中丙酮酸的氧化，分解代谢，释放能量。而如果在悬浮液中加入琥珀酸脱氢酶的抑制剂，则会使得丙酮酸的氧化分解速率大大降低。
接下来的试验中，Krebs又观察到了当丙二酸不存在的时候，柠檬酸和酮戊二酸能正常转化为琥珀酸的现象。
这一系列的实验都为他的猜测提供了基础，这个代谢通路可能真的是一个循环的过程。
接下来的4年中，Krebs集中精力，全力寻找着循环中缺失的那一种物质。年，经过一千多个日日夜夜的探索，Krebs终于确定了缺失的那种物质是什么？
循环中一直被他所忽略的那个物质，就是柠檬酸！
因此Krebs给这个代谢途径取了个名字——柠檬酸循环。他还得出了一个结论：柠檬酸循环的起始物为乙酰辅酶A，它不仅仅是糖代谢的氧化分解产物，也是蛋白质和脂肪的氧化分解产物，它就是大分子物质相互转化的中枢途径。
Krebs将这一发现整理成论文，投稿至《Nature》杂志，满心期待着能顺利发表。然而，他没有等来审核通过的通知，却等来了《Nature》的拒信。Krebs认为三羧酸循环意义是不言而喻的，《Nature》拒稿的举措只能说明该杂志不识货，于是硬气的Krebs没有为等一个薛定谔的发表日期多耗时间，而将论文"Theroleofcitricacidinintermediatemetabolisminanimaltissues"转投在荷兰杂志《Enzymologia》上。很快，该文章就得以发表，且在科研界引起了巨大的轰动。
虽然《Nature》拒绝了克雷布斯，可诺贝尔奖颁奖委员会却将目光锁定了他，年，克雷布斯与李普曼（发现乙酰辅酶A）共同获得了当年的诺贝尔生理学/医学奖。随后，年，《Nature》的一位编辑匿名发表了一篇公开信，在公开信上，这位编辑说了这样一句话：“拒绝克雷布斯的文章是Nature杂志有史以来所犯的最大错误。”自创刊以来，《Nature》也不知道拒绝过多少文章，可能让它发出这样一个声明的克雷布斯，恐怕是第一个，也是唯一一个！
三羧酸循环，不仅解释了细胞获能途径，揭开了营养物质氧化分解过程的神秘面纱，成为了细胞代谢领域中又一个突破，后续还被写入教科书成为众人学习的对象。然而，Krebs本人却没有停下科研的脚步。据说在生命最后的时光里，克雷布斯仍在一个私人的实验室继续进行着独立的研究。至死的时候，这位盛名累累成果丰硕的伟大的医生、生物化学家，仍然身在异乡，思考着生命的新陈代谢。生命虽然终结，但克雷布斯让生命科学的未知方程又向前解开了一步！
启示
Krebs发现三羧酸循环给我们的启示主要表现在以下几个方面。首先是他对实验过程敏锐的捕捉观察能力。包括在发现这一循环中的研究思路，将原本毫无关联的几种物质用一个线索串联起来，化繁为简，从一大堆数据中看出其内在的循环联系，这是一种抽提和概括的科学思维，需要长期的研究锻炼，这种抽象思维是值得我们学习的。Krebs的伟大不仅仅是发现了几个化学物质的变化，而且在于将每一个生物体的动态变化整理出来，找出了可以解释动态生命现象的结构主线，将原先静态的变化转化成动态的循环。其次，Krebs在试验中具有的坚韧的科学品质，在试验陷入僵局甚至无法继续开展的情况下，Krebs能够及时发现几种看似无关的物质的内在联系，将几个毫无关联的代谢物联系起来，创作性地寻找到一条代谢的通路。这种创造性的直觉思维对科研是必不可少的，同时那种追根究底的韧性也是实验中所必须具备的条件，一项重要的科研成果的发现，与这种韧性不无关系。如果在试验遭遇瓶颈的状况下突然放弃，或者临时不经过思考就改变实验步骤，这种浅尝辄止的方法是思考的大敌，很多机遇会因此而丧失。而坚持不懈的思考是捕获灵感的最好法宝。Krebs在实验中并未放弃每一项实验结果，而是细致的分析其中的内在联系，坚信这些物质之间存在某种尚未发现的联系，这种坚韧的品质促使其最终发现了三羧酸循环。
资料整理者：周金晶、陈丹、李淼、尹树琴
图文:来源于网络
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