癫痫是一种慢性发作性神经系统疾病，其特点为发作的无规律性、不可预测性。抗癫痫药物（AEDs）是目前治疗癫痫的一线方法，约70%的发作可通过其控制。然而临床上发现有些患者使用AEDs后，发作反而加重，大部分临床医生考虑可能是AEDs治疗无效所致。自年开始陆续有文献报道AEDs加重发作，如苯妥英中毒导致频繁发作，随后发现卡马西平乃至新型AEDs也有类似现象。为了鉴别发作加重是AEDs引起的，还是其脑部病变的进展或癫痫病程的自然波动所致，Perucca等提出了AEDs加重发作的诊断标准：（1）使用AEDs出现发作频率明显增多，减量或停药后又恢复到基线水平，再重新用药则发作频率又增多；（2）对于特定发作类型或综合征使用特定的AEDs后表现为恒定的加重；（3）使用AEDs过程中出现新的发作类型或持续状态；（4）新发作类型的出现、脑电图的恶化与AEDs的应用在时间上有明显的相关性。为加深对AEDs加重癫痫发作现状及机制的了解，本文现围绕国内外最新研究进展综述如下。
一、AEDs加重发作的临床情况（一）中毒反应（剂量相关的慢性或急性特异质反应）
AEDs中毒反应是药物血药浓度超过最大血药浓度（如丙戊酸钠静脉mg/L，片剂mg/L）出现的一系列症状/体征，如伴肌张力低下的昏迷、反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能障碍、代谢性酸中毒、低血压和循环衰竭/休克，甚至死亡；还可表现为发作频率增加、持续时间延长或出现新的发作类型，是发作加重最常见的原因，该现象多见于多药联合治疗的难治性癫痫患儿，减少AEDs剂量或不必要的联合用药可逆转。首次报道的是Lennox-Gastaut综合征（LGS）或严重局灶性癫痫的患儿服用苯妥英慢性过量后出现的中毒反应。鉴于苯妥英的非线性动力学特性，其治疗剂量和中毒剂量非常接近，超治疗剂量的苯妥英可加重发作。Dinnerstein等报道了1例40岁局灶性癫痫患者，在青春期和成年早期，服用卡马西平可控制发作，后发作逐渐变得频繁，鉴于患者妊娠欲望强烈，予停用卡马西平，改用治疗剂量的拉莫三嗪，患者仍有发作，但发作频率较前减少。由于流产缘由，患者服用大剂量拉莫三嗪自杀，结果导致继发性强直-阵挛发作持续状态，予苯二氮类药物可终止其癫痫状态。
（二）矛盾反应
矛盾反应是指AEDs在治疗剂量下出现发作频率增加、持续时间延长或新的发作类型。AEDs矛盾反应不可预测，通常发生于用药后不久，临床观察到发作加重，但血药浓度在正常范围内；减药无效，停药改善。其中以卡马西平引起的矛盾反应最多见，尤其多见于具有多种发作类型的儿童癫痫综合征，撤药后临床症状和脑电图均可逆。卡马西平的矛盾反应可能与其药物活性代谢物（卡马西平10,11-环氧化物）有关。苯妥英或丙戊酸与卡马西平同时使用可分别加速环氧卡马西平的形成和抑制环氧卡马西平的降解，易导致矛盾反应。Kikumoto等报道了1例4岁8个月的Panayiotopoulos综合征患儿在使用卡马西平后出现矛盾反应，表现为脑电图恶化、出现新的发作类型（失神和肌阵挛），停用卡马西平后，新的发作类型消失、脑电图改善。Skrijelj和Mulic报道了卡马西平添加丙戊酸治疗儿童症状性枕叶癫痫出现矛盾反应，表现为全面性强直-阵挛发作及行为学的改变；脑电图表现为双侧后头部1.0-1.5Hz、极高波幅尖慢复合波长程发放；AEDs血药浓度在治疗浓度范围内，撤卡马西平后，继发性全面性强直-阵挛发作和异常放电均终止。
丙戊酸的矛盾反应也并不鲜见。Lerman-Sagie等报道8例儿童失神癫痫患儿使用丙戊酸数天后均出现失神发作频率增加，增加剂量进一步恶化；所有患儿血清丙戊酸水平均在治疗范围内；排除了丙戊酸脑病；停用丙戊酸后所有患儿症状均有改善。其中的5例患儿中，重新服用丙戊酸后导致发作再次加重。Belcastro等也报道了类似的病例，1例11个月大的男性患儿，表现为失神发作，接受丙戊酸治疗后发作频率增加，撤药后发作减少，换用左乙拉西坦后发作得以控制。
新型AEDs的矛盾反应也陆续见于文献报道。托吡酯是治疗难治性癫痫非常有效的AEDs，但在接受托吡酯治疗的患者中偶尔会出现发作加重。在一项评估托吡酯治疗难治性全面性癫痫伴癫痫性痉挛的疗效和脑电图的回顾性研究中，发现33例患儿中有6例（18%）使用托吡酯后出现矛盾反应。Desai等对0-年加巴喷丁或普瑞巴林诱发肌阵挛的病例进行文献综述，结果发现4例和13例难治性癫痫患者分别在使用普瑞巴林和加巴喷丁后出现肌阵挛发作加重，表现为多灶性或局灶性肌阵挛发作频率增加，减药或停药后好转。Auvin等在2年多的时间内从法国3个儿童神经科纳入了左乙拉西坦添加治疗的例难治性癫痫患儿，发现了左乙拉西坦加重失神发作6例（儿童失神癫痫2例、青少年失神癫痫3例、肌阵挛失神癫痫1例），左乙拉西坦撤药后改善。Nolan等也发现了4例儿童失神癫痫患儿服用治疗剂量的左乙拉西坦后出现矛盾反应。Wechsler等在一项评估拉科酰胺添加治疗难治性原发性全面性强直-阵挛发作患者（16-65岁）的安全性的长期开放标签试验研究中发现，5例患者出现了失神发作增加，其中2例是首次出现失神发作。随后的一项扩展研究中，1例患者失神发作加重，拉科酰胺减量后，失神发作缓解。AkosSzabo等报道了1例难治性青少年肌阵挛癫痫患者，拉科酰胺添加左乙拉西坦治疗，尽管全面性强直-阵挛发作得到控制，但患者随后出现频繁的失神发作，脑电图表现为全面性3-5Hz（多）棘慢波，停用拉科酰胺后失神发作消失。
（三）药物选择不当/发作间期放电增多
AEDs治疗原则之一是根据发作类型选择用药。错误选药不仅无效，还可能加重发作。一方面，电压门控钠通道阻断剂，如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英和拉莫三嗪可能加重失神发作或肌阵挛发作；另一方面，提高γ-氨基丁酸（GABA）水平的AEDs，如氨己烯酸、噻加宾、加巴喷丁可能会加重全面性癫痫。Fanella等报道了1例青少年肌阵挛癫痫患者，服用奥卡西平后肌阵挛发作急剧恶化，表现为弥漫性、非同步、非对称性肌阵挛；视频脑电图监测到肌阵挛持续状态与多棘慢波持续放电，停用奥卡西平、改用左乙拉西坦后，患者2年后未再发作。
拉莫三嗪选用不当可加重肌阵挛发作。Crespel等报道了5例特发性全面性癫痫患者服用拉莫三嗪后出现肌阵挛加重，其中3例患者在早期滴定过程中出现剂量依赖性的肌阵挛发作加重，减量后肌阵挛发作消失；另外2例患者出现肌阵挛持续状态，撤药后终止。Carrazana和Wheeler报道了24例青少年肌阵挛癫痫患者服用拉莫三嗪治疗，其中2例出现发作严重加重，另外2例患者发作轻微加重。Gelisse等报道了1例伴中央颞区棘波的良性儿童癫痫合并负性肌阵挛患儿服用拉莫三嗪添加丙戊酸后，出现负性肌阵挛加重。拉莫三嗪减半直至停用、继续丙戊酸单药治疗发作恢复至基线水平以下，6个月内患儿负性肌阵挛消失。
（四）AEDs性脑病
AEDs性脑病是指在AEDs血药浓度未达到中毒水平时出现的脑功能损害和癫痫发作加重，减药或停药后症状很快减轻或消失，预后良好。最多见于丙戊酸钠，卡马西平、氨己烯酸、苯巴比妥、苯妥英等也有报道。
丙戊酸脑病通常发生在服药1周内或延迟数月，是一种可逆性脑病，临床表现为嗜睡、恶心/呕吐、淡漠、激动、易怒、认知障碍、扑翼样震颤、共济失调、攻击行为、木僵及发作加重等。丙戊酸脑病多见于丙戊酸多药治疗，多数伴有血氨水平升高，通常高于正常值上限的4倍以上，排除丙戊酸中毒或肝功能改变。脑电图表现为脑电背景活动变慢，痫样放电增多，头颅MR表现为额、颞、岛叶皮层T2对称性高信号；双侧小脑白质和苍白球T2高信号；MRS表现为乙酰胆碱、肌醇峰明显下降，谷氨酰胺峰增高。
丙戊酸脑病的病理生理学机制尚不清楚。一些学者推测系毒性或代谢来源，另一些学者则认为是内在中枢神经系统的抑制作用。丙戊酸单独或与其他药物联合使用可降低意识水平或导致代谢变化、激活致痫灶。丙戊酸高氨血症性脑病表现为急性发作性意识障碍、局灶性神经缺失症状、癫痫发作加重。研究表明，高氨血症可通过抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取而产生脑病，而升高的谷氨酸可增加细胞内渗透压、星形细胞肿胀致颅内压增高引起脑水肿。丙戊酸的代谢物丙酸可抑制氨基甲酰磷酸合成酶-1活性（尿素循环的第一个催化酶），通过丙戊酸诱发β-氧化抑制脂肪酸，降低肝脏肉毒碱的浓度和增加线粒体谷氨酸盐受体，导致肾脏谷氨酰胺的吸收增多。
除了丙戊酸脑病外，托吡酯单药或与丙戊酸联合使用也可导致脑病。临床治疗上发现左乙拉西坦可促进丙戊酸高氨血症性脑病的发生。1例额叶癫痫伴精神障碍患者使用左乙拉西坦添加丙戊酸治疗，出现脑电图加重、血氨水平升高，停用左乙拉西坦后血氨逐渐下降、精神症状和脑电图改善。
（五）误诊
如将非典型失神发作误诊为复杂部分性发作；将青少年肌阵挛癫痫单侧肌阵挛发作误诊为局灶性癫痫，从而使用窄谱AEDs，如钠通道阻断剂（卡马西平、苯妥英钠、奥卡西平）或GABA能药物（氨己烯酸、噻加宾），可增加发作加重的风险。
（六）多药治疗
不规范的多药联合治疗也可能会导致发作加重，此处不再赘述。
表1总结了截止到目前为止，笔者检索到的文献报道的AEDs致癫痫发作/癫痫综合征加重的具体情况。
二、AEDs加重癫痫发作的机制目前AEDs加重发作的机制尚不清楚，可能有以下1种或2种机制，即增强GABA递质（氨己烯酸、噻加宾、加巴喷丁）或阻断电压门控钠通道（卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪）。而有多种作用机制的AEDs（托吡酯、丙戊酸）则不太可能加重发作。
增加GABA递质的AEDs（氨己烯酸、噻加宾、加巴喷丁等）可加重发作。在失神癫痫动物模型中，GABAB型受体激动剂通过促进低阈值瞬时Ca2+通道（T型钙通道）的去失活增加发作频率；相反，在丘脑腹侧基底部或网状核注射GABAB型受体拮抗剂则导致发作减少。而GABAA型受体激动剂降低失神发作的频率，GABAA型受体拮抗剂可能增加棘慢波的发放。GABA能药物通过GABAB型受体介导、促进低阈值瞬时Ca2+通道（T型钙通道）的去失活，诱导丘脑神经元超极化、增强丘脑皮层振荡，导致更显著3Hz棘慢波放电，从而加重失神发作。Pires等发现在γ-丁内酯诱导的急性失神发作小鼠模型和遗传性自发性失神发作Stargazer小鼠模型中，卡马西平可加重失神发作，通过增加GABAA受体亚单位α1β2γ2和α3β2γ2的电流加重失神发作，而T型钙通道阻滞剂乙琥胺可预防失神发作的发生。
阻断电压门控钠通道的AEDs（卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪等）亦可加重发作，目前关于卡马西平加重发作和痫样放电的机制尚不清楚。推测的机制包括电压门控钠通道特性或其他膜通道网络状态依赖性的改变。Morris等为研究卡马西平致痫的矛盾反应，采用动态膜片钳技术模拟海马CA1区单个锥体神经元在痫样活动中所经历的兴奋性和抑制性突触输入，比较在有卡马西平和无卡马西平灌注下，神经元对相同输入的反应，从而避免了网络水平的混淆效应。结果证明，卡马西平对单个神经元有明显的抑制作用，而在网络水平中增加了痫样放电的频率。其可能的机制为，卡马西平对单个神经元动作电位的抑制，导致了谷氨酸囊泡释放减少，以致簇状放电间期缩短，增加了痫样放电的频率。
由于药物的耐受性导致的继发性疗效丧失。耐受性是指反复给药后药物的反应性下降，是机体对长时间接触外源性化学物质的适应性反应。AEDs也有耐受性，临床上发现使用AEDs一段时间后，其疗效下降，发作频率通常会恢复到基线水平，也可能加重发作。AEDs耐受性有两种主要类型：药物代谢动力学（代谢）和药效学（功能）耐受性。药物代谢动力学耐受性是因诱导AEDs代谢酶导致AEDs代谢增加，从而导致血药浓度下降，仅见于第1代AEDs，可通过增加AEDs剂量克服。药效学耐受性是由于AEDs靶点的“适应性”（如受体敏感性下降或丧失）所致，导致AEDs在长期治疗中失去活性。药效学耐受性可能导致AEDs活性的完全丧失或对其他AEDs的交叉耐受。停用AEDs后耐受性可逆。首次进行耐受性研究的AEDs是乙酰唑胺，随后大量实验研究表明，几乎所有AEDs在长期使用过程中都会出现耐受性。耐受性也可能是疾病特异性的，可见于某些严重的癫痫综合征中，如LGS。
三、小结临床上AEDs是一把双刃剑，既可控制癫痫发作和痫样放电，也可加重发作和恶化脑电图。AEDs致发作加重的神经机制很大程度上仍不清楚，需要我们进一步研究。同时，临床医生在使用AEDs前应仔细评估患者临床和脑电图特征，以便尽可能准确地做出诊断，从而将AEDs所致发作加重的风险降到最低。
中华神经医学杂志年7月第18卷第7期
作者：齐霜郑舒畅秦兵（医院神经外科、癫痫中心）余建东（暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院）
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