图1.DMF和MMF对GAPDH的修饰抑制免疫细胞的糖酵解途径而去促进其通过OXPHS供能。
年Kornberg等人发现富马酸二甲酯（DMF）能够对甘油醛3磷酸脱氢酶（GAPDH）上半胱氨酸的巯基进行琥珀酸酯化修饰以抑制GAPDH的活性，从而抑制细胞的糖酵解途径，促进细胞通过氧化磷酸化途径（OXPHOS）供能（如图1、2）；此外，DMF的水解产物富马酸单甲酯（MMF）也有同样的作用。该研究发现激活的髓系细胞或淋巴细胞经DMF处理后，表现出明显的抗炎性表型。图2.DMF和MMF对GAPDH上位半胱氨酸的琥珀酸酯化修饰验证；DMF、MMF可以抑制LPS活化的巨噬细胞的糖酵解。
该项研究解释了DMF的免疫调节原理，并表明有氧糖酵解可能是自身免疫治疗的一个靶点。值得注意的是，DMF和MMF的极性是有明显区别的（如图3），该研究的结果也表明25μM的DMF对细胞糖酵解的抑制效果甚至要优于μM的MMF（如图2），可能是因为DMF的跨膜能力更强。
DMF是细胞三羧酸循环代谢中间产物富马酸（也作延胡索酸、反丁烯二酸）的酯化衍生物，是一种临床用于治疗银屑病的药物，后偶然发现其能用于多发性硬化症的治疗，但机理尚不明确。这项研究初步的从DMF干预免疫细胞的代谢方式的角度解释其为什么能够一定程度上的抑制免疫和用于自身型免疫疾病的治疗。但是细胞中有很多的蛋白都有半胱氨酸残基存在，理论上DMF可以对多种蛋白的半胱氨酸巯基进行修饰。此外，细胞有氧呼吸中间产物富马酸也含有活泼的碳碳双键，可以和半胱氨酸的巯基反应；那么免疫细胞激活后代谢方式转化为有氧糖酵解的时候，积累的富马酸有没有对细胞的调控作用呢？图3.DMF和MMF的结构。
Humphries等人于今年9月在Science上发表了题为“SuccinationinactivatesgasderminDandblockspyroptosis”研究。项研究表明DMF和内源性的富马酸均可以对剪切后GasderminD（GSDMD）的N端/位半胱氨酸的巯基进行修饰，从而抑制GSDMD-N端聚集形成孔道蛋白结构对细胞打孔，从而抑制了细胞焦亡。
图4.富马酸对细胞焦亡的抑制
该研究发现当细胞经LPS和尼日利亚菌素刺激诱导细胞焦亡时，额外补充DMF或干预细胞三羧酸循环积累胞内的富马酸均能抑制细胞焦亡。此外，DMF也能缓解小鼠在接受高计量LPS刺激诱导的休克和败血症。此外作者也发现多发性硬化症（MS）患者的病理切片确实高表达GSDMD-N端，相比于正常人，MS患者血清中有更高水平的IL-1β（图5）。
图5.多发性硬化患者的病理切片GSDND-N端免疫组化染色。
真理总是越辩越明，这两项研究结合起来可以在一定程度上解释基于富马酸的酯化衍生物为什么在临床是能够用于治疗多发性硬化症。此外，该研究也表明免疫细胞经受病原体刺激后的Warburg样代谢范式转化可能是在一定程度上对自身的抗炎表型和促炎性表型的平衡。值得注意的是还有一个潜在的问题值得探究：第二项研究表明内源性的富马酸也能够对半胱氨酸巯基进行修饰，但是富马酸是在线粒体中进行积累的，它需要跨膜才能到达细胞质中对GSDMD、GAPDH等蛋白进行修饰，是什么对对这一过程进行调控呢？是线粒体膜损伤导致的富马酸泄露本能地对这一过程的干预还是另有其他调控机制？值得进一步的研究。此外，这些研究为将来干预免疫细胞的代谢在自身免疫性疾病和癌症等疾病的治疗研究指引了方向。作者：WC
责编：YD
参考文献：
KornbergMD,BhargavaP,KimPM,etal.DimethylfumaratetargetsGAPDHandaerobicglycolysistomodulateimmunity[J].Science,,():-.
HumphriesF,Shmuel-GaliaL,Ketelut-CarneiroN,etal.SuccinationinactivatesgasderminDandblockspyroptosis[J].Science,,():-.
PickeringRJ,BryantCE.Preventingporesandinflammation[J].Science,,():-.
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